我国老年糖尿病人群队列认知功能障碍的风险预测分析

娄方丽，田维毅，石国凤，田 辉

贵州中医药大学，贵州 550025

随着人口老龄化进程的不断加快，以及社会发展 和人们生活方式的改变，糖尿病患病人数在世界各国逐渐增多。国际糖尿病联盟（IDF）的数据显示，预计到2030 年成人糖尿病（DM）患病人数将达到5.78 亿例（10.2%），到2045 年这一数字将跃升至7 亿例（10.9%）。目前，我国的糖尿病病人总人数在1.16 亿例左右[1-2]。随着对糖尿病发生发展过程认识的日益加深，有效药物治疗及检测技术，尤其是针对常见并发症综合管理手段的快速发展，糖尿病可以有效控制已成为共识。认知功能障碍（cognitive impairment，CI）指与学习记忆以及思维判断有关的大脑功能出现异常从而引发的一系列病理现象，被认为是衰老过程中出现的最严重问题之一[3]。我国认知功能障碍病人数以每年36 万例以上的速度增长，成为全球增速最快的国家之一，预计到2060 年，我国认知功能障碍病人总数将达到4 868 万例[4]。糖尿病和认知功能障碍同为老年人群常见的慢性疾病，二者存在明显的关联性。研究发现，患糖尿病者比未患糖尿病者发生阿尔茨海默病（AD）的风险增加了65%[HR=1.65,95%CI（1.10，2.47）]，糖尿病与更低的整体认知功能、视觉记忆、工作记忆，以及44%的感知速度下降有关[5]。人群队列研究发现，2 型糖尿病可显著增加发生轻度认知功能障碍（MCI）和AD 的风险，糖尿病病人发生认知功能障碍的风险是非糖尿病病人的1.5～2.5 倍，这一风险随着年龄的增长显著增加[6-7]。这提示糖尿病和AD 是一组高共病性疾病，二者之间可能存在共同的病理生理学机制。目前，对于认知功能障碍的有效预防关键在于早期诊断、干预以及可控因素的管理，以减少发生认知功能障碍的风险。明确高危因素并加以控制和管理是认知功能障碍防控的重要研究方向。老年糖尿病人群作为认知功能障碍的高危人群，识别和预测我国老年糖尿病人群认知功能障碍发生的风险因素，对于发现认知功能障碍的预防新靶点、改善病人预后及实现健康老龄化等均具有非常重要的意义。流行病学研究发现，心血管疾病、特定的血管生物标志物和危险因素，如高收缩压（SBP）、心脏病、脑卒中或心血管疾病、高胆固醇、血脂异常、纤维蛋白原水平、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）[3,8-11]、饮食、吸烟、饮酒和体力活动减少[12-14]等，以及年龄、性别、教育水平、婚姻状况、共同居住者、收入[15-16]、日常生活能力（ADL）[17-18]、社会参与[19-20]、心理因素[21-22]等均与认知功能障碍的预后密切相关。本研究回顾性分析4 860 例老年糖尿病病人的相关风险指标水平，构建老年糖尿病人群认知功能障碍发生风险的整合式预测模型，并探讨其对预测认知功能障碍发生风险的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究的人群来自中国健康与退休前瞻性队列研究(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)。CHARLS 是 由 北 京 大 学 国家发展研究院主持、北京大学中国社会科学调查中心与北京大学团委共同执行的跨学科调查项目。CHARLS 家户问卷包括以下几方面内容：①基本信息；②家庭结构及亲属间在金钱、时间方面的转移支付；③健康状况、身体功能限制和认知能力；④医疗保健与保险；⑤工作、退休和养老；⑥收入、支出及资产情况。其中，CHARLS 问卷采集了多维度的自评健康信息，如医生是否告诉过你有某种疾病、基本日常活动、需要辅助工具的日常活动和生理机能等信息；此外，CHARLS 还对受访对象进行体检和血标本检查，其中包括11 项体检指标[如SBP、舒张压（DBP）、呼吸功能、握力、平衡能力、步行速度、重复从椅子站起的时间测试、身高、手臂长度、膝高、体重、体质指数（BMI）、腰围]，血液分析指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbAlc）、Cys-C、hs-CRP 等。

1.2 研究对象 选取CHARLS 数据中2015 年的调研数据共4 860 例老年糖尿病病人作为本研究的研究对象。纳入标准：研究期间被医生告知患有糖尿病；研究期间血压数据完整；研究期间认知功能评分资料完整。排除标准：TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、尿酸（UA）、Cys-C 数值缺失者；2015 年采血前存在认知功能障碍者；标准差、极差判定为异常者（异常值定义为＜1%或＞99%的数据）。

1.3 认知功能测量 CHARLS 通过标准认知调查问卷测量视觉空间能力、情节记忆及定向力和注意力。这3 个方面能力分别通过画图测试、词汇回忆和电话筛查认知测试(TICS-10)进行评估。为了与既往研究保持一致，对这3 项测试的得分求和后作为总体认知功能评分。总体认知功能得分0～21 分。量表得分越高提示认知功能越好。①画图测试：出示两个相互交叉的五边形，要求受试者画出一个相似的图案，能画出相似图案计1 分，不能画出计0 分。画图测试用于评估视觉空间能力。②词汇回忆：该测试分为即时回忆测试和延迟回忆测试两部分。研究对象在听完10 个随机词语之后，被要求立即尽可能多地回忆所听到的词语。4～10 min 后，研究对象被要求再回忆一次之前听到的词汇。在每次测试中，每正确回忆1 个词汇计1 分。得分越高说明记忆能力越强。两次测试的平均得分为词汇回忆得分的总分，反映情节记忆能力。③TICS-10：该测试共有10 项问题，包括回答100 连续5 次减去7 的得分以及日期、星期和季节等。该测试主要用于评估定向力、计算力和注意力。得分0～10 分。

由于本研究的调查对象是45 岁及以上的中老年人，年龄跨度较大，教育程度差别较大，需根据不同年龄、教育程度和性别调整认知功能障碍的划分界值，以最大限度地控制可能存在的偏倚。参考以往研究[23]，本研究采用年龄（45～59岁、60～69岁、70～79岁、≥80岁）、教育（是否接受过正规教育）、性别（男性、女性）调整后的标准认知调查问卷得分进行评定，若某受试对象量表得分小于相应性别教育年龄组别的均值减去1.5 倍标准差，则判定该受试对象为认知功能障碍。

1.4 统计学处理 使用EpiData 3.1 中文版录入数据，用SPSS 25.0 软件和MedCalc 软件对数据进行统计描述和分析。定性资料用频数、百分比（%）表示，定量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用K-S 检验和Levene 检验分别对定量资料的正态性和方差齐性进行分析，正态分布且方差齐的定量资料组间比较采用独立样本t检验，否则采用Mann-WhitneyU检验。采用单因素分析及Logistic 回归分析评估认知功能障碍的心血管风险因素并构建模型；所得模型的拟合度情况采用Hosmer-Lemeshow 检验。模型对预后的判断价值采用GraphPad Prism 9.3.0 绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线，通过曲线下面积(area under the curve,AUC)比较不同心血管风险指标对认知功能障碍的诊断点及评价模型预测结果。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响老年糖尿病病人发生认知功能障碍的单因素分析 本研究共收集4 860 例老年糖尿病病人的信息，年龄60～101 岁；男2 462 例，女2 398 例；认知功能得分最低0 分，最高21 分。单因素分析结果显示，有认知功能障碍组和无认知功能障碍组TC、TG、LDL-C、hs-CRP 方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。有认知功能障碍组和无认知功能障碍组年龄、性别、婚姻状态、教育水平、吸烟、饮酒、睡眠、15 岁以前的身体状况、高血压病史、血脂异常病史，以及平均SBP、平均DBP、BMI、腰围、血红蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、HDL-C、UA、Cys-C 相比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 影响老年糖尿病病人发生认知功能障碍的单因素分析

（续表）

2.2 构建认知功能障碍的风险预测模型

2.2.1 初步筛选拟进入Logistic 回归分析的变量 根据单因素分析结果，选择有统计学意义的年龄、性别、婚姻状态、教育水平、吸烟、饮酒、睡眠、15 岁以前的身体状况、高血压病史、血脂异常病史，以及平均SBP、平均DBP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、HDL-C、UA、Cys-C。有认知功能障碍和无认知功能障碍为病人结局，利用MedCalc 软件中的绘制ROC 曲线功能，取得上述20 个变量预测认知功能障碍预后的最佳截断值及Youden指数，见表2。

表2 预测老年糖尿病人群认知功能预后的20 个变量的最佳截断值及Youden 指数

2.2.2 运用Logistic 回归分析建立预测模型 根据表2中所得的截断值将20 个连续变量转变为二分类变量，其中，年龄≤70.050 岁=0，年龄＞70.050 岁=1；性别，男性=0，女性=1；婚姻状态，已婚与配偶同住=0，已婚分居或离异、丧偶、从未结婚或未婚同居=1；未受过教育=0，受过教育=1；不吸烟=0，吸烟=1；不饮酒=0，饮酒=1；过去1个月平均每晚睡眠时间≤4 h=0，＞4 h=1；15 岁之前的身体状况极好/很好/一般/好=0，不好=1；无高血压病史=0，有=1；无血脂异常病史=0，有=1；平均SBP≤128.333 mmHg=0，＞128.333 mmHg=1；平 均DBP≤69.000 mmHg=0，＞69.000 mmHg=1；BMI≤21.784 kg/m2=0，＞21.784 kg/m2=1；腰围≤83.800 cm=0，＞83.800 cm=1；Hb≤135.100 g/L=0，＞135.100 g/L=1；BUN≤6.083 mmol/L=0，＞6.083 mmol/L=1；Cr≤63.100 μmol/L=0，＞63.100 μmol/L=1；HDL-C≤1.368 mmol/L=0，＞1.368 mmol/L=1；UA≤249.816 μmol/L=0，＞249.816 μmol/L=1；Cys-C≤0.970 mg/L=0，＞0.970 mg/L=1，进行Logistic 回归分析，采用进入法，建立预测模型。参数估计及检验结果见表3。模型纳入的自变量中有16 个自变量（年龄、性别、婚姻状态、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SBP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、Cys-C）有统计学意义（P＜0.05），所得预测模型经Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验,χ2=8.400，P=0.395。可得Logistic 回归方程为：Logit(P)=-0.303-0.237×年龄-0.291×性别-0.314×婚姻状态+0.211×是否吸烟+0.332×是否饮酒+0.445×睡眠+0.161×15 岁之前的身体状况+0.330×有无高血压病史-0.462×有无血脂异常病史-0.362×平均SBP+0.288×BMI+0.351× 腰 围 +0.268×Hb-0.203×BUN+0.307×Cr-0.499×Cys-C。

表3 老年糖尿病人群认知功能障碍的风险预测模型

2.3 认知功能障碍的风险预测模型诊断价值 将进入以上预测模型的年龄、性别、婚姻状态、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SBP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、Cys-C 这16 个变量在建立Logistic 回归模型时输出联合诊断的新变量预测概率PRE_1 来绘制整合式预测模型的ROC 曲线图，见图1。其曲线AUC为0.687，95%CI（0.674，0.700），AUC＞0.500，且95%CI 均超过0.500，提示上述指标均能有效预测认知功能障碍的发生。

图1 老年糖尿病人群认知功能障碍风险整合式预测模型的预测价值

3 讨论

3.1 我国老年糖尿病人群认知功能障碍的风险预测模型分析 本研究显示，所得我国老年糖尿病人群认知功能障碍的风险预测模型纳入的自变量中，是否吸烟、是否喝酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、BMI、腰围、Hb、Cr 的风险预测要大于年龄、性别、婚姻状态、有无血脂异常病史、平均SBP、BUN、Cys-C 对认知功能障碍的风险预测，但均对认知功能障碍风险具有一定预测作用。根据各变量的最佳截断值，年龄＞70.050 岁的老年糖尿病人认知功能障碍的发生风险较年龄≤70.050 岁的老年糖尿病人风险增加了0.789 倍。Glisky 等[24]研究已发现，年龄和认知功能之间存在负相关关系，随着年龄增长，认知功能呈逐渐下降趋势。本研究女性糖尿病人认知功能障碍的发生风险较男性风险增加了0.748 倍。有研究发现，女性老年人的认知功能得分低于男性老年人，且认知功能受损更严重[25]。本研究显示，吸烟和饮酒的老年糖尿病病人认知功能障碍的发生风险是不吸烟、不饮酒者的1.235 倍、1.394 倍。但由于个体接触香烟和酒精的程度不同，且吸烟、饮酒和锻炼等生活方式很容易发生改变，因此吸烟和饮酒对认知功能损害的机制需要进一步研究。有研究指出，早期心血管危险因素将会增加中、晚年发生认知障碍的风险，提示生命早期的身体状况对于中晚年认知功能障碍的发生具有重要预测价值，身体状况、睡眠、收入、教育水平和婚姻状态等均与认知障碍显著相关[26]。本研究结果也提示，15 岁之前的身体状况不好、过去1 个月平均每晚睡眠时间＞4 h的老年糖尿病人认知功能障碍的发生风险是身体状况好、过去1 个月平均每晚睡眠时间≤4 h 者风险的1.174 倍、1.560 倍。有研究指出，与家人共同生活的老年人比养老院的老年人认知功能更高，提示家庭生活的和谐幸福对于认知功能障碍的预防具有一定作用[27]。本研究结果也提示，已婚分居或离异、丧偶、从未结婚或未婚同居的老年糖尿病人认知功能障碍的发生风险较已婚与配偶同住者风险增加了0.730 倍。本研究有高血压病史及有血脂异常病史的老年糖尿病人认知功能障碍的发生风险是无相关病史者风险的1.390 倍、0.630 倍。一项对成人的9 年随访研究发现，所有调查对象的心血管风险得分为0.02～0.55（0.16±0.08）分。与低三分位相比，较高的风险评分与较低的全智商(FIQ)[β=0.094,95%CI(0.181,0.007)]和言语智商(VIQ)[β=0.100,95%CI(0.192,0.007)]相关。其中在女性中，较高的风险得分与较低的FIQ[β=0.263,95%(CI0.462,0.065)]和VIQ[β=0.268,95%CI(0.478,0.057)]之间有更显著的关联。提示较高的心血管风险负担增加了认知障碍的发生风险，并随着时间的推移加速其进展[3]。

根据本研究结果，平均SBP＞128.333 mmHg 的老年糖尿病病人认知功能障碍的发生风险是平均SBP≤128.333 mmHg 的 老 年 人 风 险 的0.697 倍；BMI＞21.784 kg/m2、腰围＞83.800 cm 的老年糖尿病病人认知功能障碍的发生风险是BMI≤21.784 kg/m2、腰围≤83.800 cm 的 老 年 人 风 险 的1.334 倍、1.421 倍；Hb＞135.100 g/L、BUN＞6.083 mmol/L 的老年糖尿病病人认知功能障碍的发生风险是Hb≤135.100 g/L、BUN≤6.083 mmol/L的老年人风险的1.308倍、0.816倍；Cr＞63.100 μmol/L、Cys-C＞0.970 mg/L 的老年糖尿病病人认知功能障碍的发生风险较Cr≤63.100 μmol/L、Cys-C≤0.970 mg/L的老年人风险分别增加了1.360倍、0.607 倍。提示对于老年糖尿病人群应注意定期监测相关指标，有助于认知功能障碍的诊断和预防。目前的证据表明，心血管疾病可能是痴呆的病理生理基础。常见的心血管危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和肥胖，这些因素与白质改变，特别是白质高强度(WMH)有关。也有研究表明，更高的心血管风险负担与认知改变相关，而白质高强度在这种关联中起到中介作用[26]。研究提示、LDL-C、BUN 等被认为是脑血管疾病危险因素，独立参与心血管疾病的发病过程，并能够加速认知病程进展。研究显示，平均动脉压(MAP)、SBP、DBP、（PP）、hs-CRP、血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbAlc、BMI、BUN 等均分别单独与认知功能下降相关，与认知能力存在非线性关系。改善脑血管疾病危险因素有助于降低认知障碍发生风险，维持认知功能[3,21,23,28]。

3.2 老年糖尿病人群整合式预测模型对认知功能障碍的预测 本研究显示，整合了年龄、性别、婚姻状态、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SBP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、Cys-C 的整合式预测模型对老年糖尿病人群认知功能障碍的发生风险具有一定预测价值[AUC=0.687,95%CI（0.674,0.700）,P＜0.001],较单独应用每个预测变量对老年糖尿病人群的认知功能障碍预后进行判断更具优势，AUC＞0.500，且95%CI 均超过0.500，提示整合式预测模型能有效预测我国老年糖尿病人群认知功能障碍的发生，可以更好地识别和预测我国老年糖尿病人群认知功能障碍发生的心血管指标风险，有助于发现老年糖尿病人群认知功能障碍的预防新靶点、改善病人预后及实现健康老龄化。本研究结果提示，对于老年糖尿病病人的健康管理，需要与认知功能障碍的预防紧密结合，糖尿病与认知功能障碍是一组高共病性疾病，糖尿病患病风险与认知能力下降之间存在潜在因果关系，二者的健康管理需要紧密结合进行。一项5.5 年的随访研究显示，患有糖尿病者比没有糖尿病者发生AD 的风险增加了65%[HR=1.65,95%CI（1.10，2.47）]。糖尿病与更低的整体认知功能、视觉记忆、工作记忆有关，糖尿病与44%的感知速度下降有关。糖尿病与AD 发生风险增加有关，并显著影响病人的认知功能[5]。5.5 年的随访研究显示，综合智力得分(General Intelligence Score，GIS)最低类别的病人是GIS 最高类别的病人患糖尿病风险的2.6 倍。多变量分析中，GIS 最低类别的人群比GIS最高类别的人群发生糖尿病的风险高2.1 倍[RR=2.1，95%CI（1.5，3.1)，P＜0.001]，表明糖尿病患病风险与认知能力下降之间存在潜在因果关系[29]。一项3.25年的随访研究显示，认知能力评分可预测需要医疗协助的严重低血糖（HMA)首次发作[RR=1.13，95%CI(1.08，1.18)]。20 个月随访期间的认知能力下降增加了2 型糖尿病病人发生严重低血糖的风险(P交互=0.037)[30]。提示在评估和指导病人进行糖尿病自我管理时，应充分考虑病人的认知功能状况。