疼痛指标在意识障碍临床研究中的应用

任思妍，应晨曦，姜 慧，黄定娇，金雨舟，胡楠荼,2

(1.杭州师范大学 国际植物状态和意识科学研究所，浙江 杭州 311121; 2.浙江省衰老与癌变生物学重点实验室，浙江 杭州 311121)

疼痛作为一种有意识的知觉，被视为“第五大生命体征”。疼痛将自身感知到的不愉快感官认知通过神经传输至大脑皮层，激活相应脑区使机体对疼痛产生一定的反应。近年来，疼痛神经机制的研究逐步揭示了痛觉的传导通路和激活脑区。通过深入探究感觉系统，研究者将疼痛与意识相联系，为意识障碍(disorders of consciousness, DOC)的相关研究提供了新思路。在此基础上，疼痛开始被应用于DOC患者的辅助诊断，不同状态DOC患者的疼痛治疗也逐渐被重视，借助神经影像学技术，疼痛还有助于DOC患者的预后评估。疼痛在DOC领域的应用使其意义被进一步拓展，为DOC患者提供了更全面的诊断、治疗和预后方案。

1 疼痛与意识障碍

国际疼痛研究协会世界疼痛大会将“疼痛”定义为“一种与组织损伤或潜在的组织损伤相关的不愉快的主观感受和情感体验”。DOC是指人对周围环境及自身状态的识别和觉察能力出现不同程度的障碍，根据意识受损程度的差异可分为3类：昏迷、植物状态/无反应觉醒综合征(vegetative state, VS/ unresponsive wakefulness syndrome, UWS)及最小意识状态(minimally conscious state, MCS)。颅脑损伤、脑缺氧、脑出血等均能导致不同程度的DOC。在昏迷状态下，患者无法自主睁眼，也没有明显的睡眠-觉醒周期；VS/UWS患者能够睁眼闭眼，存在睡眠-觉醒周期，但仍缺乏意识；MCS有别于VS/UWS，MCS患者存在微弱却明确的觉知自身或外界的能力，其预后较昏迷和VS/UWS患者有更大的潜能。由于MCS临床表现复杂，又分为MCS+与MCS-，MCS+较MCS-有更高水平的行为反应。DOC患者的言语和运动功能都有不同程度的受损，这大大增加了意识评估的难度。研究表明，VS/UWS的误诊率高达40%。目前，不同DOC状态的诊断仍缺乏客观的“金标准”。感觉神经生物学研究表明，感觉是神经系统对内外环境中各种刺激整合和分析后的产物，意识依赖于感觉系统。在各种感觉中，相较于视觉、听觉，疼痛广泛存在于DOC患者中，因此疼痛成为DOC一个重要的研究方向。

2 疼痛的神经机制及相关脑区

2.1 疼痛的神经传导 形成疼痛的神经传导基本过程分为4个阶段：第一阶段依赖于伤害感受器的痛觉纤维，即一级传入纤维，包含A、B、C 3类神经纤维；第二阶段依靠脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束传递痛觉；第三阶段主要涉及皮层和边缘系统的痛觉整合；第四阶段由下行控制和神经介质参与痛觉调控，完成最终的痛觉传导。当痛觉通过传入神经到达大脑皮层后，经过整合再经传出途径控制机体，引起机体神经-体液调节，导致机体生理功能发生改变。当疼痛达到伤害性刺激阈值时，将促进神经末梢释放5-羟色胺，通过去甲肾上腺素及阿片受体参与疼痛的调控，产生镇痛效应。

2.2 疼痛的相关脑区 借助脑电(electroencephalogram, EEG)、正电子发射断层扫描(positron emitted tomography, PET)及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等神经影像学工具的研究发现，与疼痛的传导调节有关的脑区主要包括边缘系统、脑岛、扣带回、丘脑、脑干、第一躯体感觉区(SⅠ)以及第二躯体感觉区(SⅡ)等。皮质内EEG反应显示，痛觉在皮质中的处理是在感觉、运动和边缘区域平行启动的。痛觉迅速传导到前岛叶和额顶叶网络，最后激活扣带回周边区域和海马结构。边缘系统中的中脑边缘系统是一个主要由前额皮层(prefrontal cortex, PFC)、伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)、杏仁核、海马和腹侧被盖层组成的系统，可进行皮质边缘信号和慢性疼痛的转换编码。当机体感受到疼痛时，PFC和NAc之间持续增强的功能连接可影响腹侧被盖区的多巴胺神经元，成为控制伤害性刺激向慢性疼痛过渡的关键门控过程，异常的多巴胺能信号反馈调节丘脑皮质回路，放大痛觉输入值。Lee等研究表明，在慢性疼痛过程中，从PFC到NAc的投射发生了改变，PFC的激活可以减轻疼痛，而这种缓解疼痛的功能可能是通过对NAc的投射介导的。此外，有研究表明，海马可能参与亚急性疼痛向慢性疼痛的转变，这也是与慢性疼痛相关的学习和情绪异常的基础。

3 疼痛在意识障碍诊断中的应用

3.1 疼痛在意识评估量表中的应用 行为评估在DOC领域应用广泛，临床常借助修订版伤害感受昏迷量表(nociception coma scale-revised, NCS-R)和修订版昏迷恢复量表(coma recovery scale-revised, CRS-R)进行辅助诊断DOC，疼痛在这些量表中被广泛应用。对于DOC患者，脑区之间联系的不完整或外周神经系统的损伤可导致患者对疼痛的反应不同于常人(肌紧张、肌肉收缩、抽搐等)，DOC患者可出现心跳加速、呼吸频率加快、瞳孔扩大以及脸部肌肉不自觉抽搐导致鬼脸；对肢端施加刺激，肢体可能出现回撤屈曲、异常屈曲或伸直现象；MCS患者能产生疼痛定位，具体表现为拍开施加刺激的人或物，或指出疼痛部位等。需要注意的是，在评估过程中，患者疼痛的行为表现与意识水平的高低不成正比，如由于运动神经系统或传出神经系统受损所致的闭锁综合征患者，虽然意识清醒，对语言的理解无障碍，能感受到疼痛，但无法对疼痛作出反应，因此常易被误诊为VS/UWS患者。尽管无法直接建立疼痛的行为表现与意识障碍程度的关系，但两者仍有相通性。

为评估DOC患者的痛觉，Schnakers等开发了伤害感受昏迷量表，用于评估无法交流的严重脑损伤患者的疼痛感觉，尤其适用于从昏迷中恢复的患者。该量表包括3个子量表，分别用于评估运动、语言和面部表情反应，子量表得分范围为0 ～ 3分，各子量表的最高得分相加得到总分。Chatelle等对严重脑损伤患者(包括VS/UWS和MCS)进行NCS-R量表评估时，对评分4分以上的患者使用合适的镇痛药进行治疗，结果发现治疗期间患者的NCS-R评分低于治疗前。

CRS-R是目前国际上公认的DOC诊断工具，可通过DOC患者临床行为表现来评估意识状态，是严重脑损伤后意识评定的有效方法。CRS-R由25个有次序、分等级排列的条目组成，包括6个子量表，分别评估听觉、视觉、运动、言语、交流和觉醒。每个子量表中得分较低的条目代表反射性活动，得分较高的条目代表认知行为。研究发现，如患者能正确定位疼痛，表示患者意识水平达到MCS-。

3.2 疼痛在神经影像学中的应用

3.2.1 疼痛在PET与fMRI中的应用 给DOC患者双侧正中神经施加电刺激诱发疼痛后，利用PET和fMRI可以观察不同脑区激活状态以及相关网络的激活。Boly等的研究表明，受疼痛刺激后，VS/UWS患者的中脑、对侧丘脑和SⅠ均有激活；疼痛可诱发MCS患者对侧丘脑、SⅠ、SⅡ、顶下小叶、颞上回、背外侧前额皮层和内侧前扣带皮层的激活。对DOC患者施加伤害性刺激发现，5例MCS患者的丘脑、SⅠ、SⅡ或脑岛、后扣带皮层/楔前叶和前扣带区的激活模式与健康对照组相似。一项fMRI研究发现，对DOC患者施加疼痛刺激后依旧能激活部分感觉和情感疼痛网络，而且MCS组患者脑中的加权整体连接性相对于VS/UWS组更强。Markl等的研究也有相似的发现，疼痛刺激使50%MCS患者的情感疼痛网络激活，而VS/UWS患者却只有30%被激活。

3.2.2 疼痛在EEG中的应用 EEG将脑的生物电活动通过电子仪器放大并记录脑部的动态活动，以研究脑的功能性变化，通常用波幅、频率和相位等特征来描述。研究通常使用重复的激光刺激来引发DOC患者的疼痛，并通过EEG记录事件相关电位。研究发现，采用等离子光源刺激，不同意识状态下的患者在N2P2的潜伏期、幅值、N2P2峰值间隔(inter peak interval, IPI)、γ波功率等方面都存在差异。Naro等指出，对于N2P2潜伏期，尤其是在激光刺激C类神经纤维时所诱发的电位，MCS组与VS/UWS组受刺激后延迟时间比健康对照组长，且VS/UWS组延迟时间长于MCS组；对于N2P2的振幅，MCS组与VS/UWS组受刺激后振幅比健康对照组低，且VS/UWS组的振幅低于MCS组。对于IPI主要分析其变异性，MCS组的变异性低于VS/UWS组，且IPI变异性与NCS-R评分成反比。一项对γ波的研究结果表明，受疼痛刺激后，MCS组15例患者的γ波段振荡上升；除5例患者外，VS/UWS组13例患者的γ波功率和NCS-R评分无明显升高。另一项研究发现，健康对照组和MCS患者在疼痛刺激后γ波功率降低，而VS/UWS患者的γ波功率则无明显变化。

3.3 疼痛在生理指标中的应用 心率变异性(heart rate variability, HRV)是逐次心搏期间的微小变异，由心脏窦房结自律活动通过交感和迷走神经、神经中枢、压力反射和呼吸活动等因素共同调节产生，其中迷走神经占主导地位。当迷走神经功能健全时，心率变异程度大；迷走神经功能受损时，心率变异程度小。通过心电图记录患者在受到甲床压痛后的HRV，并用非线性分析方法计算熵。熵可以表示中枢自主神经网络脑区功能连接情况以及自主神经调节系统的复杂度。研究表明，正常组的熵值较DOC患者高，且MCS组高于VS/UWS组；与VS/UWS患者相比，MCS组的短期复杂性指数具有较高的鉴别能力和较低的假阴性率；在疼痛刺激下，DOC患者的呼吸频率、手指血压等生理指标与正常组存在差异；给DOC患者施加甲床压痛后，短期内VS/UWS组的心率和每搏量均无增加迹象，而MCS组存在上述指标增加的迹象。

4 意识障碍患者的疼痛治疗

准确判断致痛源并及时治疗对DOC患者至关重要。了解既往疼痛史，深入分析疼痛机制，结合个体制定疼痛治疗方案有利于提高DOC患者生活质量和改善预后。可根据疼痛的不同性质，应用不同剂量的镇痛药如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚等。此外，可从疼痛刺激出发，经医护团队综合评估后，为不同的DOC患者制定高压氧联合经颅刺激、电刺激疗法、针灸等的综合康复治疗，目前该康复治疗新理念已被逐步推广至临床。

5 疼痛在意识障碍预后中的应用

疼痛还可用于DOC患者的预后。正电子发射型计算机断层显像(PET)相关研究表明，给予伤害性刺激后，VS/UWS患者中脑、对侧丘脑和SⅠ的神经活动增加，疼痛电刺激引起的中潜伏期诱发电位的存在是一个强有力预测预后的指标。另外，Venturella等的实验表明，将EEG与皮肤电活动及心率相结合，可用于研究DOC患者交感神经与副交感神经分支的功能，意识状态改善的VS/UWS患者的皮肤电活动与仍停留于VS/UWS的患者不同，表明皮肤电反应可以用于预测DOC患者的预后。

6 小结

综上，在了解疼痛的神经机制及激活脑区的理论基础上，可通过伤害性刺激产生的疼痛结合神经影像技术和多项生理指标与意识评估量表，对DOC患者进行诊断。电刺激诱发的疼痛可能对脑区的激活有影响，也表明疼痛可能对DOC患者具有预后作用。及时找到DOC患者的致痛源并制定个性化治疗方案可有效提高患者生活质量。目前疼痛在DOC领域的研究还需进一步深入，疼痛与神经影像学的结合尚未成熟，疼痛的行为表现、脑区激活及与常见生理指标的联系等还需进一步拓展。