Th17/Treg细胞在Graves病肝损伤患者中的调控机制

熊蓉 李贵梅 张危 赵睿 赵亚苹 陈卫文

【摘要】Graves病（Graves' disease， GD）是一种复杂的自身免疫性内分泌疾病，是甲状腺功能亢进症最常见病因，近年来发病率逐渐上升且趋于年轻化，影响了人民健康。除了高代谢、突眼等，它还可能出现肝脏损伤、心功能异常、白细胞降低等各种并发症，其中以肝损伤的表现如皮肤瘙痒、肝区不适、黄疸等症状较常见。近年来研究发现，Treg/Th17细胞是非常重要的CD4+细胞亚群，两者的平衡在免疫调节过程中发挥重要作用，在自身免疫性疾病中得到越来越多的关注。本文就Th17/Treg细胞与Graves病肝损伤的相关联系及调控机制做一综述。

【关键词】Graves病肝损伤;Th17细胞;Treg细胞;细胞因子

【中图分类号】R771.3    【文献标识码】A    【文章编号】2096-5249（2022）04-0189-04

当前，我国Graves病肝损伤疾病的发生概率有所增加。最近有研究证实：调节性T淋巴细胞（Treg）以及辅助性T淋巴细胞（Th17）源于原始性CD4+T淋巴细胞两大单独性T细胞亚群。Treg细胞能体现出抗炎效用，抑制炎症反应;Th17细胞则能发挥出致炎作用，会促进炎性状态形成。以上两类细胞平衡为分析免疫有关疾病发展、发生和转归机制研究主方向。Th17细胞以及Treg细胞平衡针对人类机体稳定维持意义重大。在人体中，肝脏能体现出重要的代谢作用，自早期刺激比如说酒精、病毒、免疫因子等等开始，直到原发性肝癌、肝硬化以及肝脏衰竭的出现，代表其有着非常严重的后果。Treg细胞以及辅助性T淋巴细胞于维持人体免疫稳态平衡方面发挥了重要作用。为了全面分析Th17/Treg细胞在Graves病肝损伤患者中的调控机制，本文对上述命题加以分析，现综述如下。

1    Graves病的相关介绍

Graves病指的是毒性弥漫性甲状腺肿，其属于一类自身免疫性疾病。这种疾病的临床表现并不仅仅限于人体的甲状腺，其为一种多系统综合征，其中主要包含弥漫性甲状腺肿、高代谢症候群、皮损、眼征、甲状腺肢端病。因为很多病患一并存在甲状腺肿大以及高代谢症的情况。所以，这种疾病被称之为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）。这种疾病也有着Basedow病、弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症的名称。患者甲状腺之外表现在于润性内分泌突眼。这种症状既可以单独存在不合并高代谢症状。

导致患者发生Graves病的主要原因包含免疫系统异常、遗传因素以及精神因素。

1.1    精神因素

因各种因素引发的精神过度抑郁或者是兴奋，均会引发甲状腺激素大量分泌。其具体的机制很可能为发生高度应激之后，肾上腺皮质激素分泌量明显上升，就此改变辅助性T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞功能，加强其免疫反应。

1.2    免疫系统不正常

人体中的T淋巴细胞针对甲状腺中的抗原发生致敏，对B淋巴细胞造成刺激，合成上述抗原抗体。T细胞在甲亢疾病发生过程中，发挥出相当重要的作用。

1.3    遗传因素

这种疾病的发生和遗传基因存在相当重要的关联性。家族之内往往能发现先后发病案例，一般为女性。有调查表明，大约有15.00%的病患有着显著遗传因素，病患亲属有50.00%血液之中春在甲状腺自身抗体甲亢的出现和人类白细胞抗原存在相关性，具体的检出由于人种差异存在较大不同。①就Graves 病的流行病学方面来看，主要为：这种疾病为导致患者出现甲亢的最常见因素，其占据所有甲亢患者的80.00%～85.00%。Graves病主要于20～50岁人群内流行，男性的发病率比女性要低。疾病的发生概率大约为15/10⁵～50/10⁵。免疫系统不正常的人以及存在甲状腺自身免疫性疾病遗传病史的人为发生Graves病的重要群体。②就Graves病的临床表现来看，主要为： 绝大部分的Graves病患者发病缓慢，少部分病患会在感染、精神创伤等等不良应激之后发生疾病。这种疾病的出现和人体循环之内甲状腺激素过多存在相关性。此类疾病主要症状严重水平和激素上升、患者疾病史情况以及Graves患者自身年龄有关。患者的临床表现包含体重明显降低、多食易饥、怕热多汗、失眠不安、紧张焦躁、心悸、手部以及眼睑震颤、大便次数增加、腹泻，患者大便之中含有未消化食物残渣。男性患者会表现出乳房发育以及阳痿早泄的情况，女性病患月经量稀少。甲状腺激素分泌量过多除了会对患者的性腺功能造成影响之外，肾上腺皮质功能在此类疾病早期也相当活跃。在重症Graves病患者之中，其具體功能会有所下降，甚至不全。患者的垂体分泌促肾上腺皮质激素量增加。虽说患者血浆皮质醇浓度水平无异常，但清除率降低，这也代表了其自身运转以及利用度明显增快。③就Graves病的发病机制来看，主要为：毒性弥漫性甲状腺肿病患存在具备HLA有关遗传因素造成的Ts功能特异缺陷情况，加上患者当前受到感染、环境因素、创伤以药物或者其他应激反应等原因影响，同样会导致Ts功能减低、数量变少，加重了器官特异性T细胞缺失的严重程度，就此降低对于甲状腺Th抑制水平。

1.4    特异化

Th于有单核细胞/存在特异抗原之下，生成IFN-γ，其会刺激特异性B淋巴细胞活化，通过该项机制，生成甲状腺刺激性抗体（TSAb）。这种抗体和ISH有类似之处，其能够发挥出刺激TSH受体的效果，进而增加了甲状腺激素水平，强化人体甲状腺抗原表达。IFN-y于甲状腺细胞表面引发HLA-DR抗原表达。上述效应影响能被TSH和TSAb增强。

2    Th17细胞简及其与Graves病肝损伤的关系6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

就Th17/Treg平衡方面来看，主要为：Treg抑制炎症状态能够发挥出抗炎效用，Th17促进炎症状态形成能体现出致炎效用。可以这样讲，Treg能够减少Th17 生成IL-17。以上两者就功能方面互相抑制和拮抗。但也有文献表明：受到某些条件驱使，以上两者能实现相互转化，Th17与Treg在功能上互相协同，一并参加到疾病发生以及发展机制之中。且有文献表明，Treg也能够分泌细胞因子IL-17。代表Treg细胞不单单抑制人体炎症状态，其也参加到Th17细胞所主导的促炎性反应之中。Th17以及Treg细胞相互作用，就此创建了人体免疫调节平衡轴。保持Th17/Treg平衡可以全面维持人体免疫环境稳定，其能够在人体免疫反应之中体现出关键性效用。

Graves病是甲亢最常见病因，目前公认的发病机制是抑制性T细胞（Suppressor T cell， Ts）的功能缺陷，对辅助性T细胞（Helper T cells， Th）的抑制减弱，促进生成促甲状腺激素受体抗体（Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies， TRAb）， TRAb 抗体与促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor， TSHR）结合，引起甲状腺增生，导致Graves病。Th17 是近年来新发现的独立于Th1、Th2细胞的CD4+细胞亚群，具有促炎效应，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21、IL-23、IL-6、TNF等细胞因;研究发现Th17细胞在多种自身免疫性疾病、炎症反应、肿瘤及移植排斥反应中起到重要的作用[1]。Th17细胞主要分泌炎症细胞因IL-17，IL-17可调节前炎性因子以及趋化因子等的产生和分泌，且和可以某些炎症因子共同作用使抗原提成（提呈）作用增强，自身反应性的T细胞被激活，最终生成甲状腺的自身抗体，导致疾病的发生。自身免疫性甲状腺疾病患者的致病性Th17和Th22增多，相关研究则发现甲亢肝损伤患者Th17细胞百分比增加，循环中Th17细胞比例与血清TSAb活性呈正相关，也提示Th17细胞具有促炎作用[2]。相关临床研究对比新诊断的GD患者和健康对照组，发现GD组外周血Th17细胞数量明显高于对照组，同时测定血清中两组人群外周血L-22与IL-17的浓度，发现GD组这两个的浓度显著升高，且Th17细胞数量、IL- 22、IL-17的浓度与血清甲状腺刺激性抗体（Thyroid- stimulating antibody， TSAb）是正相关;表明甲亢性肝损害与IL-23/Th17轴细胞因子存在着正相关的联系，且肝功能损伤的程度随IL-17A、IL-23、IL-17F指標的升高而升高[3]。

由此可见，与Thl7分化、增殖和功能发挥相关的一些细胞因子在甲亢肝损伤中有不同程度的升高，导致Thl7细胞的比例上升，参与疾病的发生发展。有文献表明：Th17能够全面推人体上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌，令IL-22、IL-21以及肿瘤坏死因子-a（TNF-a）等诸多细胞因子炎性的表达，其一并参加到免疫反应之中。人体中的炎症损伤推进转化生长因子-β（TGF-β）表达。通过TGF-β以及IL-6一并产生的刺激效用，能够令已经分化成型Th17值上升，就此加重了各大脏器炎症损伤状态。当前也有文献证实，Th17和相关分泌细胞因子能够于自身免疫性肝病、病毒性肝炎以及肝细胞癌等等诸多疾病之内促炎性状态形成，就此加重了肝脏疾病的进展，这一点是值得我们重视的。

3    Treg细胞简介

Treg细胞是一种可以对免疫应答发挥负调控作用的CD4+/D25+T细胞亚群。Treg细胞约占全部CD4+T细胞的5%～10%，存在于小鼠和人的外周血与胸腺中，主要在胸腺中分化成熟，根据Treg的来源及作用机制不同，将其分为自然调节性T细胞（nTreg）和适应性调节T细胞（aTreg或iTreg）两大类，其中来源于胸腺组织的nTreg细胞可以通过细胞接触依赖机制或抑制性细胞因子依赖机制来主动抑制自身免疫性T细胞的活化，从而维持自身免疫耐受以防止自身免疫病的发生，其数量或功能的改变会诱发多种特异性自身免疫性疾病[4]。Treg细胞高表达CD25分子（IL-2受体a链），还表达叉头状/翅膀状螺旋转录因子3（Forkhead/winged helix transcription factor 3， Foxp3）、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4）等，其中转录因子Foxp3被认为是Treg分化、发育以及发挥功能的一个关键转录因子，是Treg的一个独特的标志。Foxp3在淋巴组织中主要表达于CD4+T细胞，介导CD4CD25在胸腺的发育、外周表达及功能维持[5]。CD4+CD25+Treg对机体自身反应性T细胞和部分效应性T细胞的选择性抑制是免疫自稳形成与维持的重要机制之一。Treg细胞与Thl7 细胞的调节作用相反，两者的诱导分化是相互排斥的关系，TGF-B和IL-6是Thl7/Treg分化发育的重要细胞因子，机体处于稳态时，高浓度的TGF-β上调表达Foxp3， Th细胞一般在TGF-β的单独诱导下向Treg细胞方向分化，维持免疫耐受，而在免疫系统激活时， 比如炎症、感染等，机体则分泌IL-6，低浓度的IL-6与TGF-β协同作用，诱导RoRYtmRNA的产生，诱导Th细胞向Thl7细胞分化参与炎症反应，导致自身免疫性疾病发生。Thl7/Treg平衡对维持机体免疫平衡至关重要，Thl7/Treg失衡是导致自身免疫性疾病的发病机制之一，IL-6是维持这一平衡的关键因子。Treg细胞数目的减少或功能的减弱，与多种自身免疫性疾病的发生有关。另外值得说明的是，Treg细胞能够于推进组织修复以及恢复组织完整性方面体现出相当重要的作用。当前有文献证实：Treg能够经过推进诸多组织位置伤口愈合以及修复，就此帮助维持人体组织稳态。6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

4    Th17/Tregs细胞与GD肝损伤患者的关系

由Treg细胞分泌的细胞因子具有重要的生物学功能，可通过调节T细胞亚群的功能分化，参与Treg细胞的分化，与IL-1、IL-6协同作用调节Th17细胞的分化，这在组织的修复过程中有着重要的作用。在IL-6 的协调作用下，Treg细胞可通过分泌的转化生长因子B（Transforming growth facTor B， TGF-β）诱导Treg 细胞的特异性转录因子Foxp3的表达，而TGF-β可以抑制Treg细胞的产生且诱导Th17细胞分化，这两个细胞亚群的变化和两者功能的平衡对于维持免疫稳态尤其重要。Th17细胞具有促炎作用，而Treg细胞有拮抗炎症作用的功能，这两者的分化过程是相互交叉、相互影响的。通过动物模型研究和人类自身免疫性疾病的研究发现，在肝脏组织损伤的过程中Treg细胞、Thl7细胞间的失调都起到了重要的作用[6]。临床研究观察到GD 组IL-17水平高于健康对照组，说明了GD组的Tregs存在功能缺陷，Th17分泌的IL-17能诱导炎症因子以及趋化因子的表达，促进炎症反应，较高水平的IL-17提示Tregs对Th17的抑制作用减弱。也有研究发现Th17、Treg细胞数量的变化在自身免疫病甲状腺疾病患者的发病机制中有重要作用，其数量变化可能是导致机体的免疫系统平衡向促炎方向倾斜而导致AITD的发病;GD患者的甲状腺组织中CD4+CD25+细胞与正常人相比CD4+CD25+Treg中凋亡细胞的总量是显著上升的，说明GD患者甲状腺内CD4+CD25+Treg细胞的凋亡引起GD患者体内Treg细胞总量下降，引起免疫紊乱，最终导致GD发生[7]。临床研究研究通过比较GD初发病人与健康人发现GD初发病人中CD4+CD25+Treg的浓度显著下降，也表明其在GD的发生发展中起到重要作用，且青少年GD患者经甲巯咪唑的治疗后，其外周血中Treg的百分比、绝对数量均升高，以上研究证实GD病人中的CD4+CD25+Treg数量、功能的变化在GD患者的发生和预后中发挥着作用，GD伴肝损伤患者体内IgG、IgA、GLO等抗体水平较GD肝功能正常患者增高，表明甲亢伴肝损伤的患者体内存在免疫失衡;检测甲亢肝损伤患者外周血中CD4+T细胞、CD4+CD25+Tregs的数量变化以及IL-6、IL-10的变化，发现甲亢性肝损伤組与甲亢组外周血中CD4+T细胞、CD4+CD25+Tregs的数量较正常人降低，且甲亢性肝损伤组最低，提示甲亢时机体处于免疫激活状态，T细胞免疫活性存在改变，这种免疫活性的改变在合并肝功能损伤时更为明显;而IL-6、IL-10在甲亢、甲亢性肝损伤组升高，甲亢性肝损伤组最高，且CD4+CD25+Tregs与IL-6、IL-10、T3、T4、FT4、TRAb呈负相关性，说明甲亢性肝损伤患者存在免疫活性降低，其原因与大量甲状腺激素的毒性、CD4+CD25+Tregs产生的一些相关细胞因子如IL-6、IL-10等有关[8]。以上研究表明甲亢肝损伤患者血清中CD4+CD25+Tregs数量减低，机体应激性升高IL-6、IL-10等炎性细胞因子水以及甲亢肝损伤的患者体内存在免疫失衡，这些在甲亢、甲亢性肝损伤的发生机制中发挥着重要作用。

综上所述，GD患者伴肝损伤也较常见，但其作用机制复杂，有多种因素的参与，免疫因素在其中发挥着重要的作用，具体机制有待进一步阐明。近年来已有关于Thl7/Treg平衡与自身免疫性疾病及炎性疾病的相关研究，该平衡在Graves患者伴肝损伤发病机制中的相关研究较少，深入研究探讨Thl7细胞及Treg细胞的数量、功能、影响因子和其他T细胞亚群的相互作用机制在GD、GD伴肝损伤患者中的变化，可为我们进一步认知GD提供理论依据，帮助我们深入了解GD的病因、发病机制，为其防治提供新的认识和方案，对治疗GD、GD伴肝损伤等自身免疫性疾病均具有深远的意义。

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