补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片对动脉性勃起功能障碍肝郁肾虚型勃起功能和阴茎海绵体动脉血流动力学的影响

吴宗传 李俊杰 胡开理 席俊羽 戴 宁

(1.安徽中医药大学第二附属医院男科，安徽 合肥 230001；2.安徽中医药大学第二附属医院超声科，安徽 合肥 230001；3.安徽中医药大学第二附属医院内分泌科，安徽 合肥 230001；4.安徽中医药大学中医临床学院2016级本科，安徽 合肥 230031；5.安徽中医药大学第一附属医院男科，安徽 合肥 230031)

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是困扰成年男性常见的性功能障碍之一，不仅严重影响患者本人的生活质量，也影响夫妻伴侣间的亲密关系，甚至易引发患者自我怀疑，从而影响其社会自信心[1]。ED同时也是冠心病[2]、卒中[3]等其他疾病的危险因素和早期症状。动脉性疾病引起的动脉性ED是ED的最常见类型，血管损伤、神经病变、内皮功能紊乱、尿道或骨盆损伤等都是动脉性ED发病的危险因素。近年来，随着辅助特殊检查与评估在临床的应用，动脉性ED患者越来越多。5-磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)是治疗动脉性ED的一线药物，其中唯一长效的他达拉非片临床应用多年，但仍有部分患者无法获得满意自然的性生活[4]。中医常用温补肾阳中药治疗ED，取得较好的临床效果[5]。2019年9月至2020年5月，我们应用补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片治疗动脉性ED肝郁肾虚型35例，并与单纯应用他达拉非片治疗35例对照，观察对患者勃起功能和阴茎海绵体动脉血流动力学的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《中国男科疾病诊断治疗指南(2013 版)》[6]中ED的诊断标准。中医诊断参照《中国男科疾病诊断治疗指南与专家共识(2016版)》[7]、《勃起功能障碍中西医结合诊疗指南(试行版)》[8]中ED肝郁肾虚型诊断标准，主症：阳痿不起，腰膝痠软；次症：早泄、遗精或滑精，性格多疑善虑，喜太息，神疲倦怠乏力；舌脉：舌淡红或红，苔薄白或少，脉弦细。

1.1.2 纳入标准 国际勃起功能问卷-5(IIEF-5)评分≤21分[9]；经至少2次夜间阴茎勃起功能测定(NPTR)，显示阴茎最大勃起平均硬度<60%，或阴茎勃起持续时间<10 min；前列地尔注射液10 μg行阴茎海绵体注射诱发阴茎勃起后，进行阴茎海绵体动脉彩色多普勒超声检查：收缩期最大血流速度(PSV)<25 cm/s；固定的性伴侣且性生活规律；入组前14 d未服用其他治疗ED药物；本研究经安徽中医药大学第二附属医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 未能控制的高血压[收缩压≥160 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，舒张压>100 mmHg]；未能控制的糖尿病[空腹血糖(FPG)>10.0 mmol/L]；精神异常，无法配合完成试验；神经系统病变、脊髓损伤病史、骨盆外伤或手术病史；酒精中毒史或药物滥用史；正在服用抗雄激素药物、硝酸酯类药物；肝肾功能异常；对研究中药物过敏；NPTR结果为阴茎最大勃起平均硬度≥60%，且维持时间≥10 min[9]。

1.1.4 脱落标准 研究过程中发生严重不良反应且不能耐受者；症状加重，调整治疗方案者；治疗期间未按时服药，无法评估疗效者；研究过程中未按时随访者。

1.2 一般资料 全部70例均为安徽中医药大学第二附属医院男科门诊动脉性ED肝郁肾虚型患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例，年龄22～54岁，平均(36.6±8.41)岁；病程0.4～5.5年，平均(1.9±0.32)年；健康问卷抑郁量表(PHQ-9)评分[7]平均(5.97±3.82)分；广泛性焦虑障碍量表(GAD-7)评分[7]平均(5.67±3.31)分。对照组35例，年龄18～60岁，平均(34.1±9.18)岁；病程0.5～7年，平均(2.3±0.35)年；PHQ-9评分平均(5.97±2.50)分；GAD-7评分平均(5.61±2.54)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予他达拉非片[Lilly del Caribe Inc. Puerto Rico(波多黎各)，进口药品注册证号H20170022]5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用补肾疏肝兴阳汤。药物组成：柴胡10 g，炒白芍15 g，金橘叶10 g，蒺藜20 g，九香虫10 g，酸枣仁10 g，生地黄15 g，熟地黄15 g，山茱萸10 g，山药15 g，淫羊藿15 g，菟丝子15 g，郁金10 g，蜈蚣2 g，川牛膝12 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次饭后30 min温服。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗12周，要求患者在服药1周后开始性生活。

1.4 观察指标及方法 ①2组治疗前后比较IIEF-5评分[9]。②2组治疗前后阴茎海绵体予注射用前列地尔干乳剂(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20100048)10 μg注射，诱发阴茎勃起后行阴茎彩色多普勒超声(美国GE公司)检查阴茎海绵体动脉收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期流速(EDV)及阻力指数(RI)。③2组治疗后、疗程结束后8周随访时，记录患者尝试每次性生活后性活动日志问题4(SEP4)、SEP5[10]，由患者对每次性生活勃起硬度的满意度和总体满意度进行报告，报告结果为“满意”和“不满意”，根据报告结果计算满意度，满意度=满意次数/总性生活次数×100%。④治疗前后进行安全性相关指标血常规、尿常规、肝肾功能检查。

2 结果

2.1 2组病例情况 治疗过程中，因未按规定用药、中途失访，治疗组脱落5例，对照组脱落4例，最终治疗组30例、对照组31例完成试验。

2.2 2组治疗前后IIEF-5评分比较 治疗组30例，治疗前IIEF-5评分(10.87±5.16)分，治疗后(23.70±1.27)分；对照组31例，治疗前IIEF-5评分(11.00±5.39)分，治疗后(20.71±3.12)分。2组治疗后IIEF-5评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后阴茎海绵体动脉血流动力学指标比较 治疗组治疗后PSV、EDV及RI均较本组治疗前升高(P<0.05)，对照组治疗后PSV、EDV均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后PSV、EDV、RI均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后阴茎海绵体动脉血流动力学指标比较

2.4 2组治疗后SEP4、SEP5满意度比较 治疗后治疗组SEP4、SEP5满意度均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后SEP4、SEP5满意度比较

2.5 2组随访时SEP4、SEP5满意度比较 随访时治疗组SEP4、SEP5满意度均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组随访时SEP4、SEP5满意度比较

2.6 2组安全性情况比较 治疗组30例，出现小腿轻微疼痛1例；对照组31例，出现轻微背痛和面部潮红1例。均未予特殊处理，症状自行缓解，完成治疗方案。

3 讨论

ED是成年男性常见的健康问题之一，预计全球2025年患病人数将达到3.22亿[11]。国内流行病学调查结果表明，ED在大陆地区有很高的发病率，并且不同年龄段男性都有可能被ED困扰[12-13]。神经、血管、内分泌、心理等任何一个方面的异常都可导致ED发生，作为ED主要病因之一的血管因素，动脉性病变是其中最为常见的类型[14]。他达拉非片每日小剂量5 mg长期服用可改善血管内皮功能[15]，诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活化[16]，改善勃起功能。同时，他达拉非片也避免了短效PDE5i需在每次性交前临时服用的缺点，但仍然有ED患者对于他达拉非片不应答，造成部分患者疗效不佳[17-19]。

中医学认为，肝血、肾精是性活动的物质基础，肾精充足是动力，肝主疏泄，使气机调达，血液充盈于宗筋，阴茎勃起。动脉性ED病因复杂，基本病机在于肾、肝、心、脾等脏器功能受损，气血阴阳不足或湿浊痰瘀阻络，经脉失畅，气血不充。动脉性ED证候虚实不一，虚在于肾，肾阴不足，实在于肝，阳痿久治不愈，多致肝郁。病理变化多肾虚、肝郁、血瘀，故治疗总原则在于补肾，疏肝，活血。补肾疏肝兴阳汤中生地黄、熟地黄、山茱萸、山药、菟丝子补益肾水，滋阴填精，均为君药。柴胡、金橘叶、蒺藜、郁金、白芍、酸枣仁解郁疏肝，益血养肝，均为臣药。“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”，在大量补阴药基础上，加淫羊藿温润补肝肾，为佐药，使阴得阳助，泉源不竭。九香虫、蜈蚣温元通络，共兴阳道，川牛膝引药下行入肾，又通血脉治痿证，共为使药。诸药合用，共奏补肾疏肝、活血兴阳之效。现代药理研究证实，淫羊藿一方面通过增加阴茎海绵体平滑肌中神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、动脉内皮细胞中eNOS、阴茎海绵体细胞NOS活性，以及明显降低PDE5A1、PDE5A2在阴茎组织的表达，另一方面抑制阴茎海绵体组织内RhoA/Rho激酶活性，通过降低Rock2的表达，从而减弱平滑肌细胞收缩、松弛阴茎海绵体平滑肌细胞[20]。蒺藜、九香虫可通过下丘脑-垂体-性腺轴刺激睾酮分泌[21-22]。蜈蚣可激活一氧化氮(NO)/环鸟苷酸(cGMP)/环鸟苷酸依赖的蛋白激酶(PKG)通路、磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/nNOS通路、环腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)通路，抑制缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，改善勃起功能[23]。

IIEF-5评分是一种患者报告的结果指标，涉及男性性功能的相关领域(即勃起功能、性高潮功能、满意度和总体满意度)及心理功能领域，用于快速、简便检测ED，具有较高的敏感性和特异性[9]。本研究结果显示，2组治疗后IIEF-5评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)，说明补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片治疗可改善动脉性ED患者勃起功能。

通过视频刺激联合阴茎海绵体注射诱发阴茎勃起后进行彩色多普勒超声检查，较阴茎海绵体造影、选择性阴部内动脉造影等有创检查方法，具有操作简单、安全性高等优点。PSV、EDV、RI是动脉性ED的直接评价参数，可用于疗效定量分析。本研究结果显示，2组治疗后PSV、EDV、RI均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)，说明补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片治疗动脉性ED，可通过改善动脉血流速度来改善阴茎勃起功能。另外，安全性方面，2例患者出现不良反应，分析可能与他达拉非片对磷酸二酯酶其他亚型的抑制及血管平滑肌舒张有关[24]。

SEP4、SEP5是一种基于日记的测量方法，为ED临床试验的主要终点，其变化对于理解治疗效果、研究结果的解释及患者管理具有重要意义[25]。随着人们越来越追求性生活高质量，因此ED的治疗目标不仅是让ED患者恢复勃起硬度完成性生活，还要帮助ED患者减少疾病带来的负面心理影响，恢复性自信，提高患者性伴侣满意度[26]。本研究结果显示，治疗后、随访时治疗组SEP4、SEP5满意度均高于对照组(P<0.05)，提示补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片治疗动脉性ED，能提高患者性自信，更加自然地完成性活动，在心理与生理方面均获得更好的满足感，从而提高性生活质量。

综上所述，补肾疏肝兴阳汤联合他达拉非片治疗动脉性ED肝郁肾虚型，能明显改善患者勃起功能，提高患者性自信及性自然性，进而提高性生活质量，并且在停药8周后疗效仍可维持。