N-乙酰半胱氨酸联合硫酸特布他林片辅助常规治疗老年COPD并呼吸衰竭对功能康复及β2-MG、CHE血清水平的影响

俞昌赫 甘甜 宋红磊

(延边大学附属医院呼吸内科，吉林 延吉 133000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)本质是气道慢性炎症，肺脏为其主要累及脏器，但随病情加剧，常会导致心力衰竭、呼吸衰竭等并发症，尤以呼吸衰竭更为常见，可明显增加患者死亡率〔1,2〕。应用机械通气、抗感染、营养支持等常规治疗措施治疗COPD并呼吸衰竭，效果欠佳。氧化/抗氧化失衡、慢性炎症反应、上皮细胞凋亡为造成COPD的主要发病机制，针对病机予以治疗是改善疗效的关键〔3,4〕。N-乙酰半胱氨酸能起到强效抗炎、抗氧化作用，并能调节细胞代谢活动，减轻细胞、组织损伤〔5,6〕。硫酸特布他林能促进气道平滑肌松弛，抑制内源性致痉物释放，减轻炎症反应〔7〕。此外，β2微球蛋白(β2-MG)、胆碱酯酶(CHE)表达与机体炎症反应、代谢状态等密切相关，可评价COPD并呼吸衰竭患者病情状况〔8,9〕。目前临床尚未见N-乙酰半胱氨酸联合硫酸特布他林片辅助常规治疗COPD并呼吸衰竭患者的研究报道。本研究首次应用联合方案治疗老年COPD并呼吸衰竭患者，观察对功能康复、血清β2-MG、CHE水平等指标的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年10月延边大学附属医院老年COPD并呼吸衰竭患者129例，根据简单随机化法分为对照A组、对照B组、联合组，各43例。3组一般资料(年龄、体重、性别、COPD病程、吸烟人数比例、合并疾病等)均衡可比(P>0.05)，见表1。本研究通过医院伦理委员会审批同意。

1.2选取标准 (1)纳入标准：符合《内科学》〔10〕中COPD、呼吸衰竭有关诊断标准；神志清醒，能自主呼吸，具备排痰能力；治疗依从性良好；知晓本研究，签订知情同意书。(2)排除标准：合并感染性休克、恶性肿瘤者；肝、心、肾等脏器出现器质性病变者；存在面部、胃肠道手术史者；严重胃肠胀气、鼻咽部异常者；合并大咯血、活动性肺结核者；对研究药物过敏者。

1.3方法

1.3.1治疗方法 3组均给予机械通气、解痉、平喘、营养支持、抗感染、纠正水电解质紊乱、稳定内环境等常规治疗。于此基础上，对照A组予以N-乙酰半胱氨酸(广东人人康药业有限公司，国药准字H20000519)：0.2 g/次，3次/d，口服。对照B组予以硫酸特布他林片(济南恒基制药有限公司，国药准字H19983065)：起始1 w，1.25 mg/次，3次/d，第2周，2.5 mg/次，3次/d，口服。联合组予以N-乙酰半胱氨酸、硫酸特布他林片：N-乙酰半胱氨酸治疗方法及剂量同对照A组，硫酸特布他林片治疗方法及剂量同对照B组。

表1 3组一般资料比较

1.3.2检测方法 采集患者5 ml清晨空腹静脉血样，以离心机离心15 min(转速3 000 r/min)，取血清，-80℃储存待检；以双抗夹心酶联免疫吸附试验检测血清β2-MG、血管紧张素(Ang)-Ⅰ、Ang-Ⅱ、转化生长因子(TGF)-β1水平，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司；Western印迹法测定血清Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白(Keap)1、核转录因子红细胞系-2p45相关因子(Nrf)2、抗氧化反应元件(ARE)蛋白表达水平，试剂盒购于南京建成生物工程研究所；日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂盒测定血清CHE水平，有关操作严格按仪器与试剂盒说明书执行。

1.4观察指标 (1)3组治疗前、治疗2 w后肺功能〔第1秒呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC〕水平，以肺功能检测仪(德国Jaegr，Mater Screen)实施测定。(2)3组治疗前、治疗2 w后血气指标〔氧合指数(OI)、血氧饱和度(SaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)〕水平，以血气分析仪(美国IL公司，1620)施行测定。(3)3组治疗前、治疗2 w后血清β2-MG、CHE水平。(4)3组治疗前、治疗2 w后气道重塑指标(Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、TGF-β1)水平。(5)3组治疗前、治疗2 w后Keap1-Nrf2-ARE通路功能相关指标(Keap1、Nrf2、ARE)蛋白表达水平。(6)3组不良反应。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、单因素方差分析、LSD-t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1肺功能 治疗前3组FEV1、FVC、FEV1/FVC间无显著差异(P>0.05)，治疗2 w后3组FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前增高，且联合组高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表2。

表2 3组肺功能比较

2.2血气指标 治疗前3组OI、SaO2、PaCO2间无显著差异(P>0.05)，治疗2 w后3组OI、SaO2较治疗前增高，PaCO2较治疗前降低，且联合组OI、SaO2高于对照A组、对照B组，PaCO2低于对照A组、对照B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组血气指标比较

2.3血清β2-MG及CHE水平 治疗前3组血清β2-MG及CHE水平间无显著差异(P>0.05)，治疗2 w后3组血清β2-MG水平较治疗前显著降低，CHE水平较治疗前显著增高，且联合组β2-MG水平显著低于对照A组、对照B组，CHE水平显著高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表4。

表4 3组血清β2-MG及CHE水平比较

2.4气道重塑指标 治疗前3组血清Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、TGF-β1水平间无显著差异(P>0.05)，治疗2 w后3组血清Ang-Ⅰ水平较治疗前增高，Ang-Ⅱ、TGF-β1水平较治疗前降低，且联合组Ang-Ⅰ水平高于对照A组、对照B组，Ang-Ⅱ、TGF-β1水平低于对照A组、对照B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组气道重塑指标比较

2.5Keap1-Nrf2-ARE通路功能 治疗前3组Keap1、Nrf2、ARE表达间无显著差异(P>0.05)，治疗2 w后3组Keap1、Nrf2、ARE表达较治疗前显著增高，且联合组显著高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表6。

表6 3组Keap1-Nrf2-ARE通路功能指标比较

2.6不良反应 3组不良反应发生率相比无显著差异(P>0.05)。见表7。

表7 3组不良反应比较〔n(%),n=43〕

3 讨 论

COPD患病率、病死率均较高，据世界卫生组织、世界银行相关研究报道，COPD病死率居所有病死原因的第4位，且有上升趋势，疾病负担较重〔11〕。随COPD病情进展，可造成肺功能显著降低，通气与换气功能下降，气道阻力增加，呼吸肌收缩力变差，易造成二氧化碳潴留，进而引发呼吸衰竭，严重威胁患者生命安全〔12～14〕。

N-乙酰半胱氨酸为抗氧化剂之一，嘉婷等〔15〕研究报道，对COPD患者应用N-乙酰半胱氨酸可改善机体营养与抗氧化状态。肖佛义等〔16〕研究证实，N-乙酰半胱氨酸可显著减轻COPD患者炎症反应，改善肺功能。硫酸特布他林为一种β2受体兴奋剂，刘宗贵〔17〕研究指出，对COPD稳定期患者加用硫酸特布他林可提升肺功能，提高运动耐力。本研究联合两药进行治疗，结果发现，联合组肺功能、血气情况、气道重塑指标改善更为明显。推究其原因为N-乙酰半胱氨酸于口服后可降解成半胱氨酸，提高肺组织内还原型谷胱甘肽、半胱氨酸水平，清除体内氧自由基，减少脂质过氧化物生成，减轻氧化反应；且可降低核转录因子活性度与白细胞介素-8水平，抑制白细胞于气道及肺组织聚集，减轻气道炎症反应；此外，有研究报道，其还可降低肺组织弹性蛋白酶活性度，抑制气道重塑，减轻肺组织损伤，缓解临床症状〔18，19〕。硫酸特布他林对β2受体具有高度选择性，经吸收后能促进呼吸道平滑肌舒张，抑制内源性致痉物产生，促进气道分泌物清除，改善通气、换气功能，并可抑制炎症细胞因子释放，减轻气道炎症反应〔20〕；同时，实验研究证实，应用硫酸特布他林还可起到强效抗细胞凋亡、抗氧化作用〔21〕。联合应用N-乙酰半胱氨酸与硫酸特布他林片可起到协同抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡作用，提升治疗效果。

β2-MG为一种小分子球蛋白，其表达增高可诱导炎症细胞浸润，加剧呼吸道肺泡上皮损伤，造成肺换气功能障碍；CHE是一类糖蛋白，其表达下降可降低对单核细胞抑制作用，致使炎症细胞于呼吸道中浸润能力提高，加剧呼吸道炎症反应。近期有研究报道，两者表达与COPD并呼吸衰竭患者病情程度及预后密切相关〔22〕。本研究探讨了治疗前后血清β2-MG、CHE水平变化，结果显示，联合组治疗2周后血清β2-MG水平下降、CHE水平增高更显著。亦从血清学层面证实联合治疗方案有效性。Keap1-Nrf2-ARE通路为近期发现的一种抗外界化学刺激与氧化的传导通路，其有关指标表达与COPD病情转归情况密切相关。Nrf2为一种转录调节因子，其激活障碍或缺失可造成细胞对外界应激源敏感性增加。Keap1属调节Nrf2重要因子，正常情况下可控制Nrf2处于胞质中，在遭受刺激后两者解离，侵入细胞核并生成二聚体，而后该二聚体与ARE相结合，促使二相解毒酶基因转录。ARE为DNA-启动子结合序列，能与Nrf2结合，并促进相关抗氧化蛋白生成〔23〕。本研究中，联合组Keap1、Nrf2、ARE表达增高更明显。从侧面证实应用N-乙酰半胱氨酸联合硫酸特布他林片治疗可提高抗氧化作用，促进病情康复。本研究还显示，应用N-乙酰半胱氨酸联合硫酸特布他林片治疗具有安全性。

综上，联合应用N-乙酰半胱氨酸与硫酸特布他林片辅助常规治疗老年COPD并呼吸衰竭可改善肺功能、血气情况，调节血清β2-MG、CHE水平，抑制气道重塑，改善Keap1-Nrf2-ARE通路功能有关，且治疗过程中安全性好。