草分枝杆菌联合茶碱缓释片及基础干预对老年急性发作COPD并呼吸衰竭血气状态及机体微炎症反应的影响

李彬 徐梅玲 谢雯 张运君

(1海口市120急救中心急救科，海南 海口 570311；2海南省人民医院急救中心急救科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)为呼吸系统多发疾病，若患者未及时得到有效干预，则易引发呼吸衰竭，增加疾病转归难度〔1，2〕。当前临床多采取机械通气及噻托溴铵等对COPD并呼吸衰竭患者实施干预，可改善血气状态、扩张支气管，缓解患者临床症状，但整体效果不佳〔3，4〕。茶碱在COPD中也较常用，其属甲基黄嘌呤衍生物，可减小肺动脉阻力、刺激呼吸中枢、扩张支气管，并能对抗腺嘌呤等对呼吸道造成的收缩作用，提升膈肌收缩力〔5〕。随临床研究不断深入发现，Th1及Th2细胞新型效应细胞在COPD发病及进展过程中具有重要作用，其可一同介导机体免疫调节过程〔6，7〕。因此认为，通过调节机体免疫功能状态，利于进一步提升COPD伴呼吸衰竭治疗效果。草分枝杆菌为多功能免疫增强剂，可对机体免疫应答产生影响，以此调节免疫功能状态。本研究旨在探讨草分枝杆菌联合茶碱缓释片及基础干预对老年急性发作COPD并呼吸衰竭血气状态及机体微炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年10月海口市120急救中心老年急性发作COPD并呼吸衰竭患者99例，纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)》〔9〕中COPD诊疗标准，并伴有呼吸衰竭；②动脉血氧分压(PaO2)<60 mmHg或二氧化碳分压(PaCO2)>50 mmHg；③疾病处于急性发作期；④知晓本研究，签署同意书；⑤呼吸衰竭分型为Ⅰ～Ⅱ型。排除标准:①其他原因所致呼吸衰竭；②合并心源性休克、心肌梗死；③合并应激性溃疡、上消化道大出血；④存在机械通气禁忌证；⑤过敏体质及对研究药物具有过敏史；⑥合并免疫系统病变；⑦存在其他呼吸系统病变；⑧存在全身性感染性病变。根据治疗方案分为对照A组、对照B组、联合组各33例。3组性别、年龄、体重指数(BMI)、合并疾病、吸烟及饮酒情况、COPD病程、呼吸衰竭分型〔8〕等临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，且本研究经医院伦理委员会审批通过。

表1 3组一般资料比较

1.2治疗方法 入院后给予3组基础干预，包括祛痰、解痉、糖皮质激素、抗感染、无创正压通气(选取美国伟康公司S/T-D20 BiP呼吸机，调至S/T模式，参照经皮血氧饱和度调节氧流量为3～7 L/min，确保经皮血氧饱和度>90%)，均吸入噻托溴铵(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060454)18 μg/次、1次/d；上述基础上对照A组采取茶碱缓释片(北京紫竹药业有限公司，国药准字H11020150)，口服0.2 g/次，2次/d；对照B组采取草分枝杆菌(成都金星健康药业有限公司，国药准字S20040067)，肌肉注射1.72 μg/次，2次/w；联合组采取茶碱缓释片及草分枝杆菌，用量用法与对照A组、对照B组相同；均治疗4 w。

1.3检测方法 抽取空腹静脉血4 ml，离心取上清液(3 000 r/min，10 min)，以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒经酶联免疫吸附法测定血清炎性因子〔可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1、前列腺素(PG)E2、高敏C反应蛋白(hs-CRP)〕；经美国密理博公司Guava easyGyte 8HT微流式细胞分析仪测定调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞(Th)17。

1.4观察指标 (1)统计3组治疗前及治疗4 w后肺功能〔1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC〕。(2)统计3组治疗前及治疗4 w后血气指标〔PaO2、PaCO2、血氧饱和度(SaO2)〕。(3)统计3组治疗前及治疗4 w后炎性因子(sICAM-1、PGE2、hs-CRP)水平。(4)统计3组治疗前后Th17/Treg免疫平衡情况，包括Th17、Treg、Th17/Treg。(5)统计3组治疗前及治疗6 w后6 min步行距离(6MWD)、COPD评估测试评分(CAT)、改良呼吸困难指数(mMRC)，其中CAT包括咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难、日常生活受限、户外活动信心、睡眠、精神，每个项目总分5分，共40分，分值越低越好；mMRC依据0、1、2、3、4级分别计0、1、2、3、4分，分值越低越好〔10〕。(6)统计3组不良反应。

1.5统计学方法 通过SPSS22.0软件进行t检验，方差分析，χ2检验。

2 结 果

2.1肺功能 治疗前3组FEV1、FVC、FEV1/FVC间无显著差异(P>0.05)，治疗4 w后3组FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前增高，且联合组高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后肺功能比较

2.2血气指标 治疗前3组PaCO2、PaO2、SaO2间无显著差异(P>0.05)，治疗4 w后3组PaO2、SaO2较治疗前明显增高，PaCO2较治疗前降低，且联合组PaO2、SaO2明显高于对照A组、对照B组，PaCO2明显低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表3。

2.3炎性因子 治疗前3组sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平无显著差异(P>0.05)，治疗4 w后3组sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平较治疗前明显降低，且联合组低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表3。

2.4Th17/Treg免疫平衡 治疗前3组Th17、Treg、Th17/Treg间无显著差异(P>0.05)，治疗4 w后3组Th17、Treg、Th17/Treg较治疗前明显降低，且联合组、对照B组明显低于对照A组(P<0.05)。见表4。

表3 3组治疗前后血气指标、炎性因子比较

表4 3组治疗前后Th17/Treg水平及6MWD、CAT及mMRC比较

2.56MWD、CAT及mMRC 治疗前3组6MWD、CAT及mMRC间无显著差异(P>0.05)，治疗4 w后3组6MWD较治疗前明显延长，CAT及mMRC分值较治疗前明显降低，且联合组6MWD明显长于对照A组、对照B组，CAT及mMRC分值明显低于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表4。

2.6不良反应 3组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。见表5。

表5 3组不良反应比较〔n(%)，n=33〕

3 讨 论

肺血管、肺实质、气道慢性炎症(包括T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞)均参与了COPD发病及进展，患者因气道反复炎症弥漫性狭窄及血流改变致使肺功能减弱，并最终引起呼吸衰竭〔11，12〕。同时，COPD患者机体存在慢性缺氧缺血表现，肺动脉血压指数增高，血流及通气比例稳定性降低，以致血气指标发生异常，氧合功能降低，可加剧呼吸衰竭〔13，14〕。当前临床多采取抗感染、祛痰等常规措施对COPD并呼吸衰竭实施干预，可在一定程度上缓解患者临床表现，但整体效果仍存在显著提升空间。

茶碱缓释片也是COPD重要治疗药物，其能抑制磷酸二酯酶，提升细胞中环腺嘌呤核糖核酸含量，以此发挥扩张支气管效果，且其能增大膈肌收缩力，利于改善呼吸功能〔15，16〕。同时，张锦茹等〔17〕研究指出，无创正压通气能改善COPD患者肺通气、换气功能，氨茶碱能兴奋呼吸肌和呼吸中枢，两者联合可极大程度促使二氧化碳潴留排出，从根本上改善呼吸肌疲劳，缓解病情。茶碱缓释片可稳定释放茶碱，茶碱属黄嘌呤类衍生物，为经典支气管扩张剂，可对腺苷酸磷酸二酯酶活性产生抑制作用，并可降低中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞活性，缓解支气管痉挛程度，刺激肾上腺髓质与肾上腺以外嗜铬细胞生成儿茶酚胺，强化膈肌对低频刺激收缩力，且还具备改善动脉血气、免疫调节、抗炎功效〔18，19〕。

此外，炎性反应及其所致免疫功能紊乱也是导致COPD发病及进展的重要因素。sICAM-1、PGE2、hs-CRP为临床常用血清因子，其中ICAM-1为重要细胞表面黏附分子，可结合诸多细胞表面成分，正常生理状态下其表达较低，经炎性因子刺激可导致抗原递呈细胞及内皮细胞高表达ICAM-1，而sICAM-1为ICAM-1脱落后在血液内的可溶形式，其血清表达和细胞表面ICAM-1分子数目呈正相关关系，测定其水平可间接反映抗原递呈细胞表面及内皮细胞表面ICAM-1表达量。hs-CRP为体内重要急性时相反应蛋白，作为非特异性炎性介质，其不仅为炎症重要标志物，且可直接参与炎性反应，不受激素、抗炎药物等影响，可作为反映炎性感染及治疗效果的重要指标。PGE2为花生四烯酸经环加氧酶代谢生成的物质，具备扩张支气管及抑制炎性细胞生成等功能，被认为具备支气管保护作用。同时，hs-CRP所致炎性反应可造成COPD患者体内免疫功能异常，在疾病发病机制中，Th17所调节免疫应答反应具有重要作用，其可介导自身免疫疾病及炎性反应，该免疫反应可有效清除机体病原生物，但若炎性反应过度则会对机体造成一定程度炎症性病理损伤〔20〕。Treg细胞属T细胞亚群，具备免疫抑制功能，Th17细胞表面和Treg细胞多数趋化受体具备一致性，可抑制IL-17反应，避免免疫炎性反应损伤机体，其和Treg间平衡状态不仅能有效清除感染，且可对机体产生一定保护作用〔21〕。同时，Th17及Treg牵涉诸多炎性及自身免疫性病变发病机理，若两者比例失衡，则可引发炎性反应及自身免疫病变。草分枝杆菌为临床重要生物制剂，灭活的草分枝杆菌进入机体后可激活T淋巴细胞，生成TNF-α、IL-4等细胞因子，其能作用于单核-巨噬细胞系统，使其聚集于病灶部位，清除、杀伤、吞噬病原菌，并能增强B淋巴细胞、NK细胞活性，不断调节细胞免疫系统，强化机体免疫力〔22〕。同时，草分枝杆菌具备双向免疫调节功效，其能致使趋化因子分泌，募集对应免疫细胞，调节气道黏膜免疫，提升黏膜抗原耐受性，减轻气道炎性反应程度，降低气道反应性。此外，草分枝杆菌可提升Th细胞活性，促使Th细胞分泌B细胞生长因子与分化因子，促进B细胞增殖及分化、形成特异性抗体，进一步促使机体生成IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-2等，促进T细胞增殖与分化，强化NK细胞活性。本研究结果表明茶碱缓释片及草分枝杆菌联合干预方案可更有效调节COPD并呼吸衰竭患者体内炎性反应程度，调节免疫功能，改善机体功能。分析其原因主要在于草分枝杆菌可扩张支气管，改善呼吸功能，而草分枝杆菌属多功能免疫增强剂，其可通过特殊物质交换，持续性介入机体免疫过程，强化免疫状态，以此达到治疗目的，两者联合可有效提升疾病整体治疗效果。

综上，联合采取茶碱缓释片、草分枝杆菌及基础措施对老年急性发作COPD并呼吸衰竭患者实施干预，可改善血气状态及肺功能，增强机体免疫功能，减轻微炎症反应程度，缓解病情，提升运动能力，且具有安全性。