经靶向分子药物治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者个体化治疗疗效和预后的相关因素

陈珑 王翠英 何冬雷

(1三亚中心医院(海南省第三人民医院)肿瘤内科，海南 三亚 572000；2海南医学院第一附属医院胃肠肿瘤外科)

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的类型之一，占全部肺癌类型的80%～85%，随着针对包括表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS)1和原癌基因B-Raf(BRAF)特定基因微店的靶向药物及针对驱动基因阴性三线使用多靶点药物安罗替尼暨个体化治疗进入临床，改变了晚期NSCLC的治疗策略〔1～3〕。晚期NSCLC的治疗包括化疗、放疗、分子靶向治疗、孤立转移灶局部治疗(包括手术、放疗、粒子植入及消融治疗等)多种方法及多学科综合治疗模式的开展。治疗方法主要根据NSCLC的基因检测类型、分期及患者身体状况等选择。已接受靶向分子药物治疗的NSCLC患者目前根据个体的不同情况仍有多种可选择的治疗方案，但耐药后或驱动基因阴性的患者有效的治疗手段尚少。本研究对接受靶向分子药物治疗的NSCLC患者采用个体化治疗，并观察远期疗效后及分析预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年9月至2019年9月三亚中心医院(海南省第三人民医院)及海南医学院第一附属医院收治经病理确诊为原发性NSCLC患者44例，均为Ⅳ期，并接受过靶向分子药物治疗且未接受程序性死亡受体(PD)1/PD-配体(L)1免疫检查点抑制剂治疗，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分，预计生存时间≥3个月。年龄42～76岁，中位年龄55岁；接受多靶点药物安罗替尼治疗20例，3级血液毒性反应7例。

1.2治疗方法

1.2.1化疗 各化疗方案均为肺癌含或不含顺铂常用化疗方案，如吉西他滨+顺铂、紫杉醇+顺铂、多西紫杉醇+顺铂、长春瑞滨+顺铂、培美曲塞+顺铂等，化疗方案尽量选用既往各线化疗方案未选用的药物，三线后化疗及ECOG评分为2分患者行单药化疗，化疗不少于3个周期。

1.2.2靶向分子药物治疗 患者均接受过靶向分子药物治疗，驱动基因阳性NSCLC均接受过吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等第一、二代EGFR-TKI治疗，其中T790M耐药基因突变者接受第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼治疗。间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1融合基因突变者予克唑替尼等ALK/ROS1-TKI靶向药物治疗。EGFR-TKI、ALK/ROS1-TKI治疗或化疗失败者、驱动基因阴性非鳞NSCLC及外周性肺鳞癌三线治疗予多靶点药物安罗替尼。

1.2.3转移灶局部治疗 有转移灶局部治疗适应证行局部治疗，治疗方式包括手术、立体定向放疗、同步放化疗、粒子植入及射频消融等。

1.2.4放疗 14例患者接受放疗，有脑转移患者全颅照射20～30 Gy或单个病灶立体定向放射治疗，有骨转移患者放射治疗采用常规分割，剂量在30～60 Gy(中位40 Gy)。

1.3研究指标及随访 按照RECIST1.1实体瘤疗效评价标准对转移灶疗效进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以患者治疗前后CT、骨扫描检查结果作为对比。CR为靶病灶均完全消失；PR为靶病灶最长径之和与基线状态比较缩小30%以上；SD为介于部分缓解与疾病进展之间；PD为靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较增加20%以上，或出现一个或多个新的病灶；有效率为CR+PR。分析全组患者的生存期及1年、2年生存率。并根据Ⅳ期NSCLC患者不同的临床特征及治疗模式，分析其与预后的相关性。随访至2020年1月1日，随访率为97.2%，若有失访患者则按死亡计算。

1.4统计学方法 采用SPSS19．0软件，生存率的计算采用Kaplan-Meier方法，显著性检验采用Logrank法。采用Cox回归分析法进行多因素分析。

2 结 果

2.1生存期分析 入选患者均可评估疗效，其中最佳疗效为PR 29例(65.90%)，SD 12例(27.27%)，PD 3例(6.81%)。44例靶向分子药物治疗的NSCLC患者的生存率分别为：1年生存率为72.72%(32/44)，2年为15.90%(7/44)，3年为2.27%(1/44)，中位生存期为15个月。

2.2单因素分析 靶向分子药物治疗的NSCLC患者经综合治疗后远期疗效单因素中，年龄、性别、恶性胸腔积液、病理类型、原发灶手术情况、原发肿瘤部位、吸烟史、对侧肺转移、骨转移及上腔静脉阻塞均与患者预后无关(P>0.05)，而无放疗、既往化疗类型、N分期为N1期、无脑转移和使用靶向药物类型、转移器官个数为1、有驱动基因突变及转移灶局部治疗有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 靶向分子药物治疗的NSCLC患者综合治疗后远期疗效单因素分析

2.3多因素分析 将有无放疗、有驱动基因突变、既往化疗类型、N分期、是否脑转移和使用靶向药物类型、转移器官个数及转移灶局部治疗以上单因素分析中有统计学意义的单因素导入Cox多因素回归模型进行统计学分析，结果表明有驱动基因突变、转移脏器个数1个、使用靶向药物类型、转移灶局部治疗及无脑转移为影响肺癌患者综合治疗后远期疗效的保护因素。见表2。

表2 NSCLC患者综合治疗后远期疗效的Cox 回归分析

3 讨 论

目前，驱动基因突变Ⅳ期NSCLC患者一线治疗以EGFR-TKI、ALK/ROS1-TKI等靶向药物治疗加转移灶局部治疗为主，而一线耐药后则以原靶向药物维持或含铂双药化疗加转移灶局部治疗；Ⅳ期的无驱动基因突变晚期鳞、非鳞NSCLC患者一线治疗则以含铂双药化疗为主，二三线则有单药化疗、安罗替尼的多靶点靶向药物等选择。转移灶局部治疗方式包括手术、立体定向放疗、同步放化疗、粒子植入及射频消融等〔3〕。有报道〔4〕综合治疗后的Ⅳ期NSCLC患者的 1、3年总生存率分别为 70%、22.5%。传统放化疗为主的肺癌患者的中位生存时间为13个月〔5〕，本研究经过靶向药物治疗的NSCLC患者中位生存期高于文献报道的结果。验证了靶向分子药物在NSCLC治疗中的重要作用的结论，但本研究3年总生存率远低于国内研究报道结果，原因可能与本研究入组患者多为已接受多线治疗的Ⅳ期肺癌患者生存期较短相关。

本研究单因素分析结果表明，转移灶局部治疗不仅是预后保护因子，而且与经过靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC患者的疗效正相关，研究表明接受原发肿瘤切除术和转移灶局部治疗患者的中位生存时间为41.5个月，高于仅接受原发肿瘤切除术(15.5个月)和胸腔探查活检术患者(14.5个月)〔4〕。转移灶局部治疗能使靶向药物治疗的NSCLC患者获益。放疗为不可手术的NSCLC多学科个体化综合治疗的重要组成部分，有研究报道放疗对Ⅳ期NSCLC患者病情缓解、转移灶局部治疗及预后有积极作用〔6〕，本研究中单因素分析无放疗却是患者的保护因子之一，这可能与经过靶向药物治疗的NSCLC患者同期接受放疗后各种放射性不良反应耐受差及本研究中接受放疗的患者均为经过靶向药物治疗的NSCLC且接受多线综合治疗后的Ⅳ期患者，预后较差，所以并未体现出放疗为肺癌患者的保护因子；本研究提示既往化疗类型为辅助+解救患者和无驱动基因突变患者预后较差，可能与本研究既往化疗类型为辅助加解救的患者均为无驱动基因突变患者，而既往化疗类型为辅助化疗的患者均为驱动基因阳性NSCLC，复发后均可一线使用靶向分子药物相关，验证了接受含靶向药物治疗的综合治疗的驱动基因阳性NSCLC患者预后仍相对较无驱动基因阳性NSCLC患者较好〔7,8〕。低淋巴结转移率与NSCLC良好预后相关，可提高生存获益〔9〕，本研究提示N分期为N1期预后仍较N2～3期转移好，但更多研究表明N分期并非为NSCLC患者独立预后因素〔10〕，N分期是否与预后相关尚需更多证据证实。在本研究单因素分析中，无脑转移的预后较好与国内文献报道基本一致〔11〕。与单器官转移相比，多器官转移者肿瘤负荷更大，肿瘤相关性临床症状更多〔12〕，Ravi等〔13〕研究指出NSCLC寡转移患者的预后优于广泛转移的患者，中位生存期分别是17个月与14个月，本研究中，接受了靶向药物治疗的转移器官个数为1的NSCLC寡转移患者预后仍较转移器官个数>1的广泛转移患者好，证实了转移器官个数为1的寡转移为靶向药物治疗的Ⅳ期的NSCLC患者预后保护因素。另外，研究数据显示最近一项针对东亚人群的Ⅲ期临床研究〔14〕表明，ALK/ROS1-TKI克唑替尼一线治疗的中位无进展生存时间达到11.1个月，客观缓解率达到87.5%；克唑替尼在ROS1重排NSCLC患者中效果显著且持久〔15〕，中位无进展生存时间达到19.2个月，客观缓解率达到72%〔2〕，本研究单因素分析提示，使用ALK/ROS1-TKI靶向药物治疗的Ⅳ期的NSCLC患者是预后的独立保护因素之一。

本研究表明，携带EGFR突变的NSCLC患者较EGFR野生型患者有更长的生存期〔16〕，而ALK融合基因阳性表达患者生存率却较阴性患者低。有进一步的研究报道表明〔17〕，不同NSCLC病理类型的驱动基因突变型较野生型的生存率也有差异，发现携带EGFR突变肺腺癌患者较其他分子类型有更长的生存期。但在肺腺鳞癌中，EGFR、KRAS和ALK突变及EGFR/KRAS/ALK野生型肿瘤在无病生存和总生存方面都无明显差异。本研究多因素分析结果未与相关研究结果完全一致，原因可能为本研究的中位随访时间过短，同时ALK和ROS1突变患者例数较少，且本研究未能搜集到KRAS和HER2等罕见的驱动基因突变患者病例，故未能纳入研究，因而可能影响了对这些驱动基因阳性患者生存资料进行有统计学效能分析。所以这些类型突变是否能用于预测经靶向药物治疗的NSCLC患者预后还有待于进一步的随访研究。转移器官个数1个亦为经靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC患者的保护性因子之一，原因可能是单发转移灶大部分治疗效果较好，所以对预后的影响相对较小〔10〕,另外有研究显示转移器官个数<3个，患者生存期较转移器官个数>3个的患者长〔18,19〕。但报道肺癌患者器官转移影响因素诸多，肺癌转移器官个数对生存期影响相对较小〔20〕。本研究验证了仅有1个转移器官的经靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC患者预后较好。目前ALK/ROS1基因突变阳性患者与ALK/ROS1突变野生型的患者预后多无显著差异〔21,22〕，而本研究提示使用ALK/ROS1-TKI靶向药物治疗的ALK/ROS1基因突变阳性Ⅳ期的NSCLC患者预后相对较好，与国内文献报道结论有差异，原因可能与ALK/ROS1-TKI靶向药物较EGFR-TKI和国产安罗替尼多靶点药物昂贵且未纳入医保，国内文献报道的资料中的ALK/ROS1基因突变阳性患者对一线标准治疗即ALK/ROS1-TKI的接受度降低相关〔23〕；而本研究中7例ALK/ROS1基因突变阳性Ⅳ期的NSCLC患者均使用一线标准治疗，说明使用靶向药物类型仍是经靶向药物治疗的Ⅳ期的NSCLC患者的独立预后因素之一。虽然新一代的靶向药物已经在提高血脑屏障的通透性方面取得了进步，并在控制脑转移病灶方面取得了较好的结果，但无脑转移仍是应用靶向药物的NSCLC患者的保护因素〔24〕，本研究结果验证了这一点。本研究结果提示转移灶局部治疗是应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC患者的保护因素，进一步验证了转移灶局部治疗是应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC的综合治疗中不可或缺的重要组成部分。研究表明，转移灶局部治疗能让应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC患者在降低病灶复发率和延长生存方面获益，但各不同转移部位如脑、肾上腺、骨等局部治疗的效果仍有差异，如手术或立体定向放疗(SRS)治疗后联合使用全脑放疗可降低患者脑部病灶复发率，但并不能延长总生存期〔25〕。本研究仅考察转移灶局部治疗是否应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC患者的保护因素，并未进一步细分不同的转移部位的局部治疗是否能令患者获益，所以，不同的转移部位的局部治疗对应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC患者预后有无影响，尚需进一步研究验证。

综上，应用靶向药物的Ⅳ期NSCLC个体化多学科综合治疗获得了较长的生存时间。有驱动基因突变、转移脏器个数1个、使用靶向药物类型、转移灶局部治疗及无脑转移能提高经靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC治疗效果；本研究仅分析经靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC疗效及预后有限的影响因素，其他未涉及经靶向药物治疗的Ⅳ期NSCLC生存时间的影响因素仍需进一步研究。