血清NT-proBNP联合胰岛素抵抗指数对老年2型糖尿病合并射血分数保留心力衰竭的诊断价值

李晓龙 赵瑛 周立新 耿建林

(衡水市人民医院内分泌科，河北 衡水 053000)

心力衰竭(HF)是糖尿病常见并发症之一，预后差，是导致糖尿病患者致死及造成经济负担的主要原因。长期以来，对于HF，我们关注更多的是射血分数减低的HF(HFrEF)，而国外研究资料显示，射血分数保留的HF(HFpEF)发病率占HF总发病人数的40%～70%，平均约50%，其预后与HFrEF相仿，但猝死率更高〔1〕。HFpEF起病隐匿，且临床上缺乏简单有效的检测方法，故如何正确识别HFpEF成为目前HF方面研究的热点。N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是目前公认的HF研究指标之一，但其受影响因素较多〔2〕。许多研究结果证实，胰岛素抵抗(IR)是左心室肥厚、左心室功能不全的主要危险因素〔3〕。另有研究显示老年糖尿病合并HF患者存在严重IR，而IR又可以加速HF的进程，故IR与HF互为因果〔4〕。本研究旨在探讨NT-proBNP IR指数(HOMA-IR)与老年T2DM-HFpEF的相关性，并分析其辅助诊断HFpEF的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月至2019年6月衡水市人民医院内分泌科收治的明确诊断的老年T2DM患者132例为T2DM组；老年T2DM-HFpEF〔左室射血分数(LVEF)≥50%〕132例为T2DM-HFpEF组；另选取同期体检健康人群136例作为对照组，纳入标准：年龄60～80岁；临床资料齐备；已签署知情同意书。排除标准：1型糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病合并酮症酸中毒、糖尿病合并高渗昏迷；合并严重肝、肾功能损伤；既往有明确的先心病、不稳定心绞痛、心脑血管意外病史、心瓣膜病；合并严重炎症者；合并自身免疫性疾病；合并恶性肿瘤、恶病质者。各组一般临床资料比较均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

1.2诊断标准 T2DM符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病的诊断标准〔5〕；HFpEF符合中国HF诊断和治疗指南2018的HF诊断标准〔6〕：HFrEF LVEF<40%、射血分数中间值的心衰(HFmrEF LVEF 40%～49%)和HFpEF LVEF≥50%。

表1 各组一般临床资料

1.3观察指标 (1)抽取患者空腹静脉血5 ml，采用日立7600全自动生化分析仪应用电化学发光法测定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，采用微柱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平，采用放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)水平，并计算IR指数(HOM-IR)=FPG×FINS/22.5。(2)采用南京基蛋生物生产研发的NT-proBNP快速检测试剂盒配合FIA8000免疫定量分析仪检测NT-proBNP水平；(3)采用心脏彩色多普勒超声检测患者心功能情况，计算LVEF=每搏排出量(SV)/左心室舒张末期容积(EDV)×100%。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行非参数检验的Mann-WhitneyU检验、二分类多因素Logistic回归分析、ROC曲线分析。

2 结 果

2.1糖尿病组与对照组代谢相关指标比较 糖尿病组FPG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c及HOMA-IR均明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 T2DM组与对照组糖脂代谢相关指标比较〔中位数(四分位数间距)〕

2.2T2DM组与T2DM+HFpEF组临床指标比较 两组TC、HbA1c、HOMA-IR及NT-proBNP差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.3糖尿病患者发生射血分数保留的HF的危险因素分析 以老年T2DM患者是否合并HF为因变量，将糖尿病病程、BMI、TC、HbA1c、HOMA-IR、NT-proBNP作为自变量进行二分类多因素Logistic回归分析，结果显示：NT-proBNP及HOMA-IR与老年T2DM-HFpEF的发生呈正相关(P<0.01)；糖尿病病程、BMI、TC、HbA1c与老年T2DM-HFpEF的发生无明显相关性(P>0.05)。见表4。

表3 T2DM组与T2DM-HFpEF组临床指标比较〔中位数(四分位数间距),n=132〕

表4 糖尿病患者合并射血分数保留的心衰的危险因素

2.4NT-proBNP辅助诊断T2DM-HFpEF的效能及其与HOMA-IR联合诊断的比较 NT-proBNP诊断T2DM-HFpEF的曲线下面积为0.775(95%CI：0.719～0.832，P<0.05)，约登指数：0.462，其对应的切点值灵敏度是0.803，特异度是0.659；NT-proBNP联合HOMA-IR诊断T2DM- HFpEF的曲线下面积为0.880(95%CI：0.839～0.920，P<0.05)，约登指数 0.614，其对应的切点值灵敏度是0.735，特异度是0.879。见图1。

图1 NT-proBNP辅助诊断T2DM-HFpEF的效能及其与HOMA-IR联合诊断效能

3 讨 论

多项研究〔7，8〕显示糖尿病患者在血糖升高的同时，大部分伴有血脂代谢异常。本研究提示老年T2DM患者存在明显IR和糖脂代谢异常，故糖尿病的治疗不仅仅是控制血糖，同时应注重减轻IR及血脂等代谢指标的综合管理。

HF是糖尿病最严重并发症之一，有研究表明〔9〕，老年T2DM患者中因HF造成死亡的比例可高达60%，大于75岁的HF患者中，HFpEF约占50%。迄今尚无明确诊断糖尿病合并HFpEF的理想的血清标志物。已有学者〔10 〕研究显示，血浆BNP 与HF有密切的关系，对HF的诊断和预后判断有重要意义。但是，以往对于BNP 与HF的关系主要集中在HFrEF的患者，对HFpEF患者却鲜有报道。众多实验研究表明〔11，12〕，IR在HF尤其是HFpEF的病理生理过程中发挥重要作用，并指出IR与HF两者之间相互影响。近年来，研究显示〔13〕，HF可引起IR，HF患者存在交感神经-肾上腺系统的慢性激活，交感神经兴奋可刺激儿茶酚胺的释放增多，在受体水平拮抗胰岛素作用，从而引起胰岛素介导的糖代谢异常；另外HF患者，细胞因子白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、内皮素等释放增多，可导致高胰岛素血症；另外还有学者认为HF患者存在肝淤血，从而减弱了肝脏对胰岛素灭火能力，进而引起高胰岛素血症。同样高胰岛素血症可通过代谢及非代谢因素加速HF进程〔14，15〕，目前认为，IR可通过影响斑块稳定性、内皮功能失调、凝血与纤溶系统的失衡、交感神经系统的激活、循环中内皮祖细胞数量减少等因素促进HF的发生与发展。由此有理由推断IR与HF可能互为因果，因此有望通过检测HOMA-IR进一步帮助判断CHF甚至是HFpEF的发生。

研究发现〔16〕，HF患者存在IR，主要表现为空腹及餐后高胰岛素血症。Paolisso等〔17〕在应用血糖高胰岛素钳夹技术评价HF患者胰岛素敏感度的研究中发现，各种诱因的HF患者均存在IR。本研究说明T2DM患者存在IR，而T2DM-HFpEF患者存在更严重的IR，因FPG之间无统计学差异，故我们有理由推断HOMA-IR较大可能与T2DM-HFpEF患者FINS水平较高有关，此实验结果与上述研究结果相一致。直接探讨IR与HF关系的研究并不多，而胰岛素抵抗与HFpEF的关系国内外报道更是甚少，其中有一项是在瑞典完成的为期九年的前瞻性研究〔18〕，该研究发现IR发生于HF之前，是HF的危险因素，且独立于包括糖尿病在内的其他危险因素。另外，亦有研究显示存在IR的患者20年后CHF的发生率较对照组有明显升高〔19〕。本研究提示NT-proBNP、HOMA-IR越高，老年T2DM-HFpEF的可能性就越大，该实验结果与既往实验〔20〕结果无相悖。ROC曲线进一步提示NT-proBNP联合HOMA-IR可提高对老年T2DM-HFpEF的诊断特异性，但并未提高其敏感性。该实验样本量较小，可进一步行大样本研究，实验结果将有望应用于临床中，帮助提高老年T2DM-HFpEF的诊断率。

综上，NT-proBNP与HOMA-IR与糖尿病合并HFpEF发生有一定关系，NT-proBNP、HOMA-IR越高，老年T2DM-HFpEF的可能性就越大。NT-proBNP联合HOMA-IR可提高对老年T2DM-HFpEF的诊断特异性。