骨关节炎患者动脉僵硬度评估及相关影响因素分析

骆虎，陈建民，黄艳丽，吕孝平，徐院生，冷楠楠，王臻

(1.中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区骨科，江苏 南京 210000；2.中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区超声科，江苏 南京 210000；3.中国人民解放军空军军医大学航空航天医学系，陕西 西安 710032；4.中国人民解放军96784部队，河南 洛阳 471399)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨逐渐退化为主要病理特征的慢性疾病。在我国，40岁以上人群原发性OA的总体患病率高达46.30%，且呈逐渐上升的趋势[1]。关节疼痛、畸形与功能障碍是OA最主要的临床表现，此外，这类患者发生心血管疾病的风险显著升高[2]，已成为死亡的主要原因之一。然而，OA与心血管疾病是否存在因果关系尚不明确，患者高发心血管疾病的具体机制仍不清楚[3]。动脉僵硬度(arterial stiffness，AS)是一项强有力的心血管事件和/或全因死亡风险的独立预测指标，其价值已在高血压、糖尿病、类风湿性关节炎、终末期肾病、老年等群体中得到证实[4-6]。颈-股脉搏波传播速度(pulse wave velocity，PWV)被公认为是评价AS的“金标准”。目前，OA患者的AS评估鲜有研究报道，故本研究采用一种新方法评估OA患者的颈-股PWV，明确其是否显著高于正常水平并分析其影响因素，为OA与心血管疾病的关联机制提供新思路。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准 病例组纳入2021年5月至2021年12月在东部战区总医院秦淮医疗区骨科就诊的膝关节OA患者。纳入标准：(1)年龄45～70岁，男女比例不限；(2)相关生化检查资料完整；(3)仅膝关节受累。OA的诊断依据美国风湿学会的诊断标准[7]并结合国内最新诊治指南[1]。排除标准：心律失常、心衰、未控制的高血压、糖尿病、类风湿性关节炎等非退行性膝关节炎、膝关节外伤、恶性肿瘤、感染性疾病、严重心脏瓣膜病患者。

对照组纳入同期年龄、身高、体重匹配的非OA患者，来源主要为住院患者家属及体检中心健康查体人员。纳入标准：(1)自愿参加本研究并愿意在骨科医生指导下接受膝关节X线筛查；(2)既往无膝关节疼痛、活动受限，且无关节压痛、畸形；(3)相关生化检查资料完整。排除标准：X线片显示有OA改变者，余同病例组。本前瞻性研究经东部战区总医院伦理委员会批准(批准号：DZQH-KYLLFS-21-04)，所有研究对象均充分了解研究内容并签署知情同意书。

1.2 一般资料 研究对象的年龄、身高、体重、膝关节外科检查及相关病史询问等均由同一名骨科医师完成，并做好记录。所有研究对象的膝关节X线、血糖、血脂等生化检查均在本院采用标准方法完成，数据从医院数据库中提取录入。

本研究共纳入82例，其中病例组41例，男23例，女18例；年龄45～70岁，平均(60.54±7.01)岁。对照组41例，男22例，女19例；年龄45～70岁，平均(59.57±7.57)岁。病例组中单侧膝关节OA共9例(21.95%)，累及双侧膝关节32例(78.05%)，病程3～240个月，平均(41.44±52.57)个月。病例组临床症状主要包括：膝关节疼痛38例(92.68%)，关节压痛20例(48.78%)，关节活动受限16例(39.02%)，关节畸形5例(12.20%)等。OA患者Kellgren-Lawrence(KL)分级，Ⅰ级10例(24.39%)，Ⅱ级14例(34.15%)，Ⅲ级11例(26.83%)，Ⅳ级6例(14.63%)。

研究对象的一般临床资料见表1。两组间年龄、身高、体重、身体质量指数(body mass index，BMI)对比差异无统计学意义。病例组收缩压为(131±7)mm Hg，对照组为(126±8)mmHg，两组比较差异有统计学意义(P=0.006)。生化指标方面，两组间空腹血糖、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三酯、肾小球滤过率对比差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组的总胆固醇(4.90±0.70)相比，病例组患者的总胆固醇(5.25±0.78)mmol/L显著升高。两组间高血压患者的占比及相关药物使用情况差异无统计学意义。明确OA诊断后，97.56%(40例)的患者接受非甾体类抗炎镇痛药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治疗。

表1 病例组与对照组一般资料比较

1.3 研究方法 本研究中，颈-股PWV的测量由1名对研究对象分组不知情的超声医师完成。测量在1间安静、舒适的检查室进行，研究对象在检查前24 h内禁茶、酒、咖啡，仰卧位平静休息10 min后采用水银台式血压计测量右侧上肢血压，结果取2次测量均值。随后，采用VINNOG55超声仪进行所有受试者的颈-股PWV无创测量。该仪器配置的AS自动测量系统(automatic measurement of arterial stiffness，AMAS)可基于超声多普勒技术实现颈-股PWV的自动测量[8]，方法为：(1)连接心电图后，采用浅表超声探头分别在右侧颈总动脉、右侧股总动脉采集多普勒血流速度频谱并保存；(2)标记两处采样点并用软尺测量两点间的直线距离，测量3次；(3)启动AMAS功能，先在颈总动脉频谱上点击时间测量，随后在股总动脉频谱上点击时间测量；(4)输入3次距离测值，随后仪器会自动计算出颈-股PWV的测量结果。详细方法参见文献报道[8]。

1.4 OA的临床评价 根据膝关节X线片，OA的严重程度采用KL分级评估，即0级：正常；Ⅰ级：关节间隙疑似变窄；Ⅱ级：关节边缘骨赘形成，间隙疑似变窄；Ⅲ级：关节边缘骨赘形成，间隙变窄，出现硬化性改变；Ⅳ级：关节间隙显著变窄，大量骨赘，严重硬化性改变及明显畸形。以上评估由2名高年资的骨科医生独立完成，若评分不一致，则商讨达成共识。

2 结 果

2.1 颈-股PWV结果及影响因素分析 病例组的颈-股PWV(9.24±1.84)m/s显著高于对照组(8.25±1.25)m/s，差异有统计学意义(P=0.006，见图1)。再再进一步通过多因素线性回归模型分析(见表2)，在校正年龄、收缩压、总胆固醇以后，是否患有OA依然是颈-股PWV的独立影响因素(P=0.024)，说明颈-股PWV在OA患者中显著升高。除此之外，年龄(P=0.006)、收缩压(P=0.025)均为颈-股PWV的独立影响因素，而总胆固醇与颈-股PWV间无独立相关关系(P=0.837)。另外，本研究发现在OA患者中，KL分级与颈-股PWV测值间并不存在相关关系(r=0.258，P=0.103)。

图1 两组颈-股PWV对比图注：箱式图中间“+”号代表均值所在位置，横线为中位数，箱体上下边表示四分位数位置，两端则分别为最大值、最小值

表2 多因素线性回归分析各因素与颈-股PWV的相关性

3 讨 论

本研究首次采用一种新方法对OA患者的AS进行了评估，结果显示，与对照组对比，病例组患者的颈-股PWV显著增高。鉴于颈-股PWV是一项心血管疾病和全因死亡风险的独立预测指标，这进一步证实了OA患者的心血管疾病高发风险及临床早期干预的必要性。研究结果还提示，AS的增加参与了OA的心血管系统损害，可能是促进这类患者心血管系统疾病发生发展的重要原因。

OA作为一种严重的中老年人群慢性疾病之一，严重影响着患者的生活质量，给患者、家庭和社会造成了沉重负担。既往临床研究的关注点集中在专科领域的诊疗及机制研究，值得注意的是，OA虽以骨关节损害为主要表现，但全身慢性炎症、氧化应激、活动受限等致使这类患者的心血管疾病发病风险显著增高。在一项前瞻性研究中，Rahman等[2]发现OA患者缺血性心脏病的发病风险显著高于正常水平。Hawker等[9]研究发现在髋关节和/或膝关节OA患者中，在校正多个混杂因素后，OA所致残疾的严重程度与全因死亡率及严重的心血管事件(急性心肌梗塞、冠脉重建、心衰、中风或短暂性脑缺血发作)间存在显著的独立相关。Belen等[10]的一项病例对照研究显示OA与基于二维超声心动图的主动脉的弹性指标(应变、扩张性、主动脉僵硬度)间具有相关性，而且，随着OA严重程度的增加，主动脉弹性损害愈加明显。这一结果与本研究的结果一致，只是采用的指标不同。另外，Tootsi等[11]的研究发现OA的严重程度与颈-股PWV独立相关，提示增加的AS可能在OA患者显著升高的心血管疾病中发挥了重要作用。我们在研究中也探究了膝关节OA患者的严重程度(基于KL分级)与颈-股PWV的相关性，但未显示两者的显著相关关系，考虑还需进一步优化评价指标并在大样本中进行研究。然而，本研究与前期其他学者的研究均提示显著增加的AS可能在OA显著升高的心血管疾病中发挥了重要作用。

本研究揭示了AS指标与OA之间的独立相关性，说明动脉血管损伤很可能伴随并参与了OA的发病过程，并很可能是导致这类患者心血管风险乃至全因死亡风险增加的重要原因。目前对于OA与AS之间的关联机制尚未清楚，两者之间是否存在因果关系尚无定论。既往OA被认为是一种退行性病变，然而逐渐增多的证据也提示炎症在其发病中发挥了重要作用。OA患者关节滑膜中的肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6均出现上调，而这些炎症因子也会直接损害动脉的内皮功能并参与动脉硬化的发生发展[12]。除此之外，脂肪因子、免疫系统损伤[13]、氧化应激、增龄、活动减少、肥胖等可导致AS增加的因素，也在OA中广泛存在。此外，一个不容忽视的因素是长期NSAIDs的使用，这在OA患者中极为常见，而前期研究已揭示NSAIDs的使用是动脉弹性降低的一个独立影响因素并且与心血管疾病的发生率存在相关关系[14]。众所周知，AS的增加即动脉发生硬化，可导致左心室后负荷增加，动脉血压升高，损害心脏舒张期冠脉血流供应，导致心、脑、肾等靶器官功能损害，从而促进心血管疾病及其并发症的发生发展[15]。本研究的发现为进一步探究OA患者高发心血管疾病的机制提供了证据和思路。

另外，本研究还有一个创新之处，即采用了一种基于超声多普勒的PWV自动测量技术—AMAS系统，这一方法为临床动脉硬化评估提供了一种无创、快速、定量的实用工具[8]。这项方法操作简便，普通的医务工作者经过简单的培训后即可独立操作完成，有望进一步促进动脉硬化无创检测评价在骨科(尤其是OA患者)中的广泛应用。笔者也建议，在日常诊疗中，骨科医师应进一步重视这类患者显著增高的心血管系统疾病和死亡风险，早期评估并积极采取相关预防策略，强化心血管危险因素管控，减少患者的相关并发症及死亡率。

本研究存在一些不足之处。首先，本研究仅纳入了累及膝关节的OA患者，其他部位OA(如髋关节、手指关节)患者的AS是否也同样增加尚不清楚，需要后续专门进行相关研究。其次，研究的样本量相对较小，这一点不利于分析更多变量在AS评估中的作用，但是本研究严格匹配了对照组，故并不会影响研究结论。

综上所述，本研究证实，与对照组相比，膝关节OA患者的AS显著升高，疾病本身、年龄、收缩压是其独立影响因素。AS升高可能在OA患者显著增高的心血管系统疾病中发挥了重要作用。