非典型部位胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的诊断与治疗

丁惠，王笑亮，韦武亭，宋玥，薛锦，王强，王汉东

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT)是颅内一种少见的神经元和混合神经元-胶质细胞肿瘤，于1993年新增进入WHO中枢神经系统肿瘤的分类中。本研究曾于2008年报道了从2001—2007年收治的18例DNT患者的显微手术治疗经验和结果[1]，患者临床表现均为癫痫发作起病，经手术治疗后癫痫发作减少或停止；近年来随着病例数的增多，发现一些罕见的位于非典型部位的DNT患者，临床症状较为特殊，多表现为头痛和脑积水相关症状，手术方式及治疗策略都有所不同，现回顾性分析东部战区总医院神经外科2011年1月—2019年12月收治的4例非典型部位DNT患者的临床资料，旨在探讨非典型部位DNT患者的临床特点，影像学特征，病理以及手术治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入4例患者，均为男性；年龄5～45岁，平均年龄(26±14)岁；临床病程持续时间为10 d～3年不等。主要症状表现为头痛，其中2例患者同时伴随有记忆力下降，行走不稳等脑积水症状，神经查体可见闭目难立征阳性；1例患者为摔倒后偶然检出，神经查体也可见闭目难立征阳性；只有1例患者术前伴随有偶发癫痫症状。

1.2 影像学检查 所有患者术前均行头颅MRI检查，1例位于右侧侧脑室三角部，1例位于左侧侧脑室透明隔，1例位于松果体-四叠体池，1例位于左侧小脑半球。肿瘤最大长径为3.5 cm，平均大小约2 cm×3 cm大小。MRI检查可见不规则长T1长T2信号囊性包块影，内夹少许条形信号影，边界清楚，一般无强化，但位于小脑半球的DNT患者出现局部囊壁的轻度强化，病变周围均未见明显水肿带形成。T2WI FLAIR呈高信号或高低混杂信号居多，可见脑室系统轻度扩张。部分病例MRI见图1。

A-C：左侧侧脑室透明隔DNT； D-F：右侧侧脑室三角部DNT

1.3 手术方法 本组病例患者均在气管插管静吸复合全身麻醉下进行手术，根据病灶部位设计皮肤切口，2例位于侧脑室的DNT患者选择经皮层造瘘入路，术中操作避开表面粗大血管，沿脑沟切开脑组织表面，皮层下即见肿瘤或进入侧脑室，然后进行分块切除；1例位于松果体区的DNT患者选择经改良Poppen入路，切开硬膜后先行侧脑室枕角穿刺释放脑脊液降低脑压，然后牵拉脑叶切开天幕，分离松果体区，显露基底静脉后暴露肿瘤，予以分块切除；与常规松果体区肿瘤手术类似，为防止术后局部脑组织水肿阻塞脑脊液循环通道，最后还将脑室引流管置入枕大池完成托氏分流；1例位于小脑半球的DNT患者选择经枕下旁正中入路，术中局部皮层可见萎缩，吸除浅表萎缩皮层后即见肿瘤，予以分块切除。

1.4 随访 随访时间为2012年1月—2020年11月，持续时间约1～6年，随访方式主要为门诊随访和电话随访。

2 结 果

4例患者术中均全切肿瘤，术后头痛症状完全缓解，行走不稳得到明显改善，记忆力远期随访未见进一步加重，脑积水得到有效解决，术后无进行性加重。其中术后1例患者出现了中枢神经系统感染，使用抗生素及腰大池置管引流后完全治愈；还有1例患者术后新出现了癫痫发作，予以单一药物控制良好；住院时间17～43 d不等，平均住院日25 d。术后复查头颅 MRI均显示肿瘤完全切除。术后病理均回报为DNT，WHO Ⅰ级，镜下可见胶质细胞增生，偶见噬节现象，可有少枝样细胞伴疏松黏液样基质，癌细胞疏密分布，有微囊形成，细胞梭形或多极，核椭圆或类圆，未见核分裂像，微囊周围散在节细胞分布。免疫组化可见Neu-N,Syn,GFAP,Olig-2,S100阳性，Ki-67大多小于1%，只有1例患者在5%。随访所有患者均可生活自理，无再发头痛等症状，2例癫痫患者经长期规律服用单一抗癫痫药物治疗均未再次发作，定期复查头颅MRI未见肿瘤复发及脑积水征象。

3 讨 论

DNT目前报道中多见于大脑皮层，部分累及皮层下，幕上多见，以颞叶、顶叶、额叶居多。其他罕见的不典型部位可见于透明隔-侧脑室，小脑半球，脑干[2]，目前文献报道较少。Daumas-Duport作为首次汇报这种疾病的学者，认为肿瘤可能起源于中枢神经系统发育过程中的中间发生层，包括室管膜下层、海马齿状回、软膜下颗粒，为脑灰质非正常发育的继发肿瘤[3]。肿瘤的发生部位与临床症状密切相关，一般位于幕上皮层的DNT多表现为药物难治性的顽固癫痫，癫痫发作类型多样，查体无明显的神经系统阳性体征，行视频脑电监测可见病灶区附近棘波，棘慢波等异常脑电[4]；而发生于脑室系统部位比如透明隔-侧脑室或松果体-四叠体池的DNT多出现头痛症状，与脑脊液循环通路受梗阻，侧脑室轻中度扩张积水，颅内压升高有关[5]，查体可有轻微的神经系统阳性体征，本研究中部分患者有闭目难立征阳性。Baisden等曾报道过10例位于透明隔前中部位的DNT肿瘤，其最常见的症状为头痛，恶心呕吐，以及视觉障碍[6]。这与本研究4例患者临床症状相一致。

手术切除是治疗DNT患者的主要手段，不同部位的DNT患者应采取不同的手术策略。病变位于幕上皮质，临床以顽固性癫痫发病为主，手术治疗的目的在于切除病变及周围皮质，消除致痫灶，术中需根据脑电描记的结果进行扩大切除或周边热灼[7]。病变位于皮质外，中线结构的非典型部位，临床出现癫痫发作较少，以头痛，恶心呕吐等颅内压增高症状为主，并无明确的周围致痫灶，且肿瘤与脑室系统关系密切，脑内重要结构，血管及神经众多，术中不需要扩大化探查及切除肿瘤外致痫灶，一般全切肿瘤解除梗阻因素即可。对于此类非典型部位DNT继发脑积水的患者，手术方式的选择与良好的显微外科操作技巧尤为重要。位于侧脑室的肿瘤切除中要注意保护深部重要血管，比如丘纹静脉和透明隔静脉；切除位于松果体区的肿瘤则要注意保护基底静脉、大脑内静脉、大脑大静脉等，防止术后出现脑肿胀、静脉性梗死等严重并发症；术中操作时注意要用棉片覆盖术区，防止血液流进脑室的其他部位，避免造成脑室内积血，防止术后患者出现发热及堵塞蛛网膜吸收颗粒造成交通性脑积水的情况。

术前的磁共振影像可以帮助诊断。典型部位的CT表现为低密度囊变或多囊变，可有钙化和出血[8]。部分病变如果向脑表面凸起，骨窗位还可见局部的颅骨改变[2]。MRI的价值要高于CT，文献报道MRI信号多变，在T1上可呈现等或等低混杂信号，T2高信号，可见斑片状影或细线分隔，FLAIR呈稍高信号，可表现为瘤内高信号环征和瘤内分隔，DWI低信号，ADC明显增高[9]。约一半左右MRI影像可表现为宽基底朝外，尖部向内的倒三角[10]；部分表现为肥皂泡样脑回结构。不管形态如何，绝大部分的DNT在MRI上没有占位效应和瘤周水肿，仅有少数病例报道有轻微占位效应[11]。DNT增强扫描多无强化，部分病灶可见轻度强化，可能与肿瘤间质中较丰富的分支状血管有关[12]。位于中线结构附近的非典型部位DNT在影像学上表现会更为特殊。位于透明隔，小叶状分布，T2高信号提示高粘蛋白含量，以及在大多数病例中缺乏增强对比，似乎是这类肿瘤的特征[6]。在T1加权和T2加权图像上可出现脑脊液样信号的成像和明确的囊性病变，有一些还具有典型的液体衰减反转环形征[13]。

非典型部位的特殊DNT组织学上与常见的皮质DNT表现相同，其镜下的标志性特征是具有多样化的胶质神经元成分，由少突胶质样细胞(oligodendroglia-like cell,OLC)、神经元和星形细胞组成[14]。这些细胞形成特殊的柱状结构垂直排列于皮质表面，细胞周围是黏液性嗜碱性基质，具有正常形态的神经元漂浮于其中。这些病变中没有神经节细胞发育不良，但可能有局灶性皮质发育不良存在[15]。根据细胞的不同组成和排列，镜下的组织学形态分为三型：简单型、复杂型、非特异型[16]。免疫组化染色显示，对S100蛋白、突触素、神经元核、少突胶质细胞转录因子、突起生长抑制因子和微管相关蛋白2均呈阳性，但对胶质纤维酸性蛋白呈阴性[2,17]。然而从分子层面研究，中线结构的非典型部位DNT又有很多不同。Gessi等报道过7例位于透明隔中线部位的DNT分子病理，发现在其他低级别脑肿瘤(包括皮质DNT、毛细胞星形细胞瘤等)中会出现的KIAA1549-BRAF或SRGAP3/RAF1融合和FGFR1突变，以及MYB和MYBL1的改变，在中线结构的非典型部位DNT中都没有发现。除此而外，在皮质DNT中最常见的BRAF突变也是缺失的[13]。一篇发表于2012年的文献分析了2例透明隔中线部位DNT的免疫组织化学以及1p/19q，IDHL等常用的胶质瘤检测基因指标，发现虽然不同部位的DNT镜下表现出密切的形态学相似性，但是在基因上有着明显的差异[18]。少突胶质细胞瘤的特征是染色体高频率的1p和19q的缺失，IDH1突变率高，Fujisawa等报道的DNT病例中没有一例有染色体1p和19q的缺失[19]。Capper等证明IDHl R132H免疫组织化学可以区分少突胶质细胞瘤和其他OLCs肿瘤，如DNT[20]。但是透明隔中线部位DNTs没有显示染色体1p和19q缺失和IDHLR132H突变[18]。

DNT要积极手术治疗，不提倡动态观察，因为有可能在生长过程中发生变化。传统理念认为DNT良性肿瘤预后好，经手术切除后可完全治愈，且术后不需要放化疗；而且过度的放化疗可能与潜在的恶性转化有关[16]。Rushing等报道了1例患者在术后行放疗和辅助化疗后出现恶性转化并最终导致死亡[21]。但随着DNT病例报道数量的增多，开始扭转对于DNT属于良性病变不会恶化的陈旧观念。Moazzam等汇总了在pubmed上发表的所有复发恶变的DNT患者共10例，这些患者的特点是都只进行了次全切，并且镜下具有复杂的病理学特征，在术后2～10年内转变为2～4级不等的胶质瘤[22]。这种情况虽罕见，但提示对于DNT这种良性病变，也非常有必要进行术后随访。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。