鞍底骨窗大小对经鼻蝶入路垂体瘤切除术的影响分析

龙潮新，郭铭，官春城，冯金福，罗文韬，梁晓华，李平安

垂体腺瘤是一种良性肿瘤，起源于垂体前叶，约占成人颅内肿瘤的15%～20%，发病率约6～10/10万人，其临床表现主要是颅内神经功能障碍和内分泌功能障碍，经鼻蝶入路手术切除垂体瘤已成为该疾病的首选术式，取得了较好的治疗效果[1]。然而，全切肿瘤仍具有挑战性，存在诸多因素影响。 Alahmadi等[2]对显微镜术后垂体瘤复发/残留的患者进行内镜手术，发现蝶窦和鞍底开窗不足，是影响前次显微镜手术肿瘤切除的重要因素，但是该结论缺乏量化指标作为客观评价的参考。本研究回顾性分析广东省粤北人民医院自2016年1月—2021年7月收治的87例行经鼻蝶入路手术治疗垂体瘤患者的临床资料，旨在通过量化测量的指标，探讨鞍底骨窗大小与垂体瘤切除程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回共纳入87例垂体瘤手术治疗患者，其中男44例，女43例；年龄17～81岁，平均年龄(51.5±12.3)岁；住院天数平均15(12.5，19)d。主要临床表现有视力视野缺失、闭经、泌乳、性功能减退等。纳入标准：(1)临床症状、体征、头颅MRI或CT扫描检查、病理诊断确诊为垂体瘤；(2)所有患者均接受经鼻蝶入路手术治疗；(3)所有患者均为首次手术。排除标准：(1)ASA分级≥4级；(2)合并恶性肿瘤病史；(3)合并重要脏器功能障碍患者；(4)存在凝血异常患者；(5)存在认知功能障碍。本研究已通过医院伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 影像学指标的测量 所有患者手术前后(术前1周内，术后24～48 h)均行头颅 CT、CTA、MRI平扫+增强检查(西门子64排螺旋CT机、GE 3. 0磁共振机)，标准头位或标准垂体平扫及增强扫描(轴位、矢状位、冠状位)。然后从PACS软件系统中将数据以Dicom格式导出，然后再导入到3D-Slicer软件(版本为4.10.2)进行后续图像处理。在3D-Slicer软件中构建三维模型并对所观察的指标值进行测量，包括：(1)术前薄层CT中对鞍底进行3D建模，用3D-Slicer软件工具测量蝶鞍的长度(垂体窝前后径的最大距离)，蝶鞍的宽度(颈动脉沟之间的鞍底平台宽度)，计算鞍底骨窗最大的面积作为基准；(2)术后复查薄层CT，对术后鞍底进行3D建模，测量实际骨窗的最大横径与纵径直径，计算实际鞍底骨窗的面积；(3)术前MRI增强中肿瘤进行3D建模，在Model模块中自动演算肿瘤体积，较常规估算方法更为精确；同时记录肿瘤的最长直径，直径<1 cm为微腺瘤，直径>1 cm为垂体大腺瘤，直径≥3 cm的为垂体巨大腺瘤。所有病例的数据收集和分析由同一名神经外科副主任医师执行。

1.2.2 经鼻蝶入路手术切除垂体瘤 87例患者中，59例进行神经内镜经鼻蝶入路，28例进行显微镜下经鼻蝶入路。在神经内镜手术中，术前3 d开始使用呋麻滴鼻液双鼻孔滴注，术前1 d常规修剪鼻毛、清洁鼻腔。气管插管全身麻醉完成后，取仰卧位，使患者头部抬高45°左右，向右偏转30°，常规消毒面部及鼻腔。0.01%肾上腺素盐水棉片收缩鼻粘膜，应用0°内镜寻找蝶窦开口，沿开口处上缘切开蝶窦前壁，显露下壁骨质；使用磨钻磨除蝶窦前壁，暴露其内蝶窦间隔，磨除间隔，确定鞍底，进行鞍底开窗，充分暴露肿瘤于视野中，显露鞍底硬膜，并“十”字或“H”字切开硬膜，使用刮圈分离肿瘤及其周围组织，切除肿瘤；瘤腔内使用明胶海绵进行填塞，人工硬膜及生物蛋白胶封闭鞍底，填塞膨胀海绵，手术结束。而在显微镜下经鼻蝶入路手术，术前准备同神经内镜手术。患者全麻后取仰卧位，头后仰30°，常规消毒，于显微镜下在右侧鼻孔中线处作1～1.5 cm纵型切口，沿鼻中隔软骨将软组织和鼻中隔粘膜进行分离；牵开器撑开鼻中隔粘膜，确定鞍底，开放鞍底骨质，使用刮圈仔细刮除肿瘤，针对较大肿瘤可吸刮后再逐层分离并切除。瘤腔止血满意后，术侧鼻腔填塞膨胀海绵，手术结束。若术中发生鞍膈破损导致脑脊液漏，则取同侧大腿脂肪填塞修补鞍底硬膜，术后根据脑脊液漏程度放置腰大池引流管。术后常规3～5 d拔除鼻腔填塞物。

1.3 观察指标 (1)切除程度：根据术后MRI增强扫描结果评估切除程度，全切为MRI检查未见残余肿瘤，次全切为残留肿瘤大小的比例应小于10%，部分切除为残留肿瘤大小为10%～40%；(2)标准化鞍底骨窗大小：观察并记录患者术后实际骨窗面积与术前基准骨窗面积比值(标准化骨窗比值)，计算标准化骨窗面积=实际骨窗面积/术前基准骨窗面积×100 mm2，见图1；(3)肿瘤质地评价指标：根据术中肿瘤质地分为 2 组，质地软组为仅通过吸引器和刮圈就可轻松切除者，质地韧组为吸引器和刮圈切除困难者；(4)肿瘤侵袭性分级：根据Knosp分级标准来定义，肿瘤侵袭程度分为0-Ⅳ级：0级，肿瘤边缘不超过颈内动脉(internal carotid artery，ICA)海绵窦段与床突上段血供管径的内切连线；Ⅰ级，肿瘤边缘不超过两段ICA血管管径横截面中心连线；Ⅱ级，肿瘤边缘超出两段ICA血管管径横截面中心连线，但不超出两段ICA血管管径外切连线；Ⅲ级，肿瘤边缘延伸至两段ICA血管管径外切连线外侧； Ⅳ级，ICA海绵窦段完全被肿瘤组织包裹。如果Knosp分类分级高于Ⅲ，则肿瘤定义为侵袭性垂体腺瘤；(5)肿瘤形态分组，分为规则组(球型)、不规则组(哑铃型、分叶状型)。

A：术前CTA下测量最大鞍底骨窗； B：术后CT下测量实际鞍底骨窗； C：术后CT下测量实际鞍底骨窗(经鼻)；该病例标准化骨窗面积为(3.14×12.90×13.52×0.25)/(3.14×13.25×15.47×0.25)×100=85.08

2 结 果

2.1 所有患者的基本特征资料 本研究共纳入87例患者，根据标准化骨窗面积的大小分为3组：小骨窗面积组，(60.97 ± 3.80)mm2，n=29；中骨窗面积组，(71.00 ± 2.37)mm2，n=28；大骨窗面积组，(80.83 ± 2.07)mm2，n=30；3组间的标准化骨窗面积存在显著差异(P<0.001)，3组间肿瘤切除程度亦存在显著差异(51.7% vs 89.3%vs93.3%，P<0.001)，大面积组切除程度明显高于其余两组，其余手术方式、肿瘤质地、肿瘤体积、病理分型、Knosp分级、肿瘤形态、基础疾病在3组间未见显著差异。其中大腺瘤组、Knosp Ⅲ-Ⅳ组、质地韧组、功能腺瘤组、规则组病例数，在小-中面积组中占比分别为60.6%、67.9%、71.8%、71.4%、67.1%，相对高于微腺瘤组(33.3%)、Knosp 0-Ⅱ组(61.8%)、质地软组(68.5%)、非功能腺瘤组(66.7%)，非规则组(64.5%)，而小-中面积骨窗切除程度均低于大面积组。见表1。

表1 所有患者基本特征资料比较(例，%，n=87)

2.2 标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度的曲线拟合 将标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度做拟合曲线(图2)，拟合曲线分析标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度之间的线性关联，根据年龄、性别、肿瘤质地、手术方式、病理分型、肿瘤体积、肿瘤Knosp分级、肿瘤形态进行调整。行代表标准化骨窗面积，阴影面积代表肿瘤切除程度的95%CI，肿瘤全切除随标准化骨窗面积增大呈现上升趋势，非线性检验P>0.05，两者存在线性相关性。

图2 标准化骨窗面积与肿瘤全切除的曲线拟合

2.3 标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度的关联分析 大面积组的肿瘤全切程度要高于中面积组，显著高于小面积组(93.3%vs89.3%vs51.7%)；单因素回归分析显示，鞍底骨窗面积大小与肿瘤切除程度之间存在显著相关性(OR,4.4；95%CI,1.9～10.19)。在调整了混杂变量(肿瘤质地、手术方式、病理分型、肿瘤体积、肿瘤Knosp分级、肿瘤形态)后，鞍底骨窗面积大小对肿瘤切除程度的影响分析变化为OR,4.18；95%CI,1.73～10.1。结果显示，标准化后的鞍底开窗面积大小是影响肿瘤切除程度的独立影响因素(P<0.05)。进一步分组比较，中面积组相对小面积组的肿瘤切除程度提高了6倍(OR,7.55；95%CI,1.71～33.3)，而大面积组相对小面积组的肿瘤切除程度提高了10倍(OR,11.86；95%CI,2.14～65.89)，结果提示鞍底骨窗面积越大，对肿瘤切除越有利。见表2。

表2 标准化骨窗面积大小与肿瘤切除程度的多元回归分析(例，%，n=87)

2.4 标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度的亚组分析 亚组分析中两者的关系与多因素Logistic回归分析一致(OR,1.16；95%CI,1.06～1.27)。亚组分析显示，神经内镜组(OR,1.24；95%CI,1.05～1.47)、显微镜组(OR,1.15；95%CI,1.0～1.32)、软质地组(OR,1.14；95%CI,1.01～1.29)、大腺瘤组(OR,1.16；95%CI,1.06～1.27)、Knosp Ⅲ-Ⅳ组(OR,1.19；95%CI,1.02～1.38)、规则组(OR,1.21；95%CI,1.06～1.39)有统计学意义。交互作用分析显示，各亚组中标准化鞍底骨窗面积大小与垂体瘤切除程度之间未见交互作用。见图3。

图3 标准化鞍底骨窗面积大小与垂体瘤切除程度相关性的亚组分析和交互分析

3 讨 论

垂体瘤的治疗包括手术治疗与非手术治疗，如今经鼻蝶入路垂体瘤切除手术已成为该疾病手术治疗的首选方法，垂体瘤的切除程度很大程度上影响患者垂体瘤治疗的预后情况。有诸多因素阻碍着垂体瘤的手术全切。Locatelli等[3]报道了蝶窦的气化程度和骨性构造在经鼻入路手术中起着关键作用，对于蝶窦气化不良者，使用图像引导技术可提高手术安全性。Azab等[4]认为，蝶窦气化越好，ICA及与视神经的间距越大，提示鞍底能够开窗的范围越大。Do等[5]对复发/残留的垂体瘤病例进行研究，发现经鼻蝶手术中视野的限制、肿瘤暴露范围不足可能对肿瘤首次切除程度造成不利影响。王阳等[6]在二次经鼻蝶入路显微切除术治疗垂体瘤临床分析中同样报道，蝶窦和鞍底骨窗过小是垂体瘤切除不满意的重要原因。有研究通过计算鞍底开窗面积与肿瘤最大面积的比值对垂体瘤切除程度的影响，得出结论为鞍底开窗相对不足是导致肿瘤残留的重要原因[7-8]。还有学者报道，因为不同个体的蝶窦类型气化程度差异大，会造成经鼻蝶入路时定位鞍底以及开窗困难[9]。彭逸龙等[10]通过3D-Slicer能够精确重建鞍底虚拟图像，可快速准确辨认鞍底及定位术中的重要结构,设计出最佳的鞍底骨窗，有利于安全有效地切除肿瘤。本研究利用3D-Slicer软件计算术后实际骨窗面积，再根据术前基准骨窗面积比值，获得标准化骨窗面积；对比鞍底开窗面积与肿瘤最大面积的比值，采用标准化骨窗面积更有利于研究与垂体瘤切除程度之间的关系。在本研究的曲线拟合分析中，结果显示标准化骨窗面积与垂体瘤切除程度的关系呈线性。根据标准化骨窗比值分组(小骨窗面积组、中骨窗面积组、大骨窗面积组)，单因素回归分析提示，标准化骨窗面积的大小与垂体瘤切除程度存在相关性；更大的骨窗，肿瘤切除程度可能更高。有学者研究认为，肿瘤质地会对切除肿瘤造成影响，肿瘤囊性变有利于全切；肿瘤质地硬者，鞍上剩余部分较难下降，容易发生残留；而肿瘤质地软者，切除范围明显大于质地硬组[11]。还有学者报道，大囊肿、不均匀强化、质地软的肿瘤、肿瘤卒中、肿瘤多叶形状和较高的Knosp分级显著降低了肿瘤全切除的可能性[12-13]。本研究在多因素Logistic回归分析中调整这些风险因素后(肿瘤大小、肿瘤质地、肿瘤Knosp分级、肿瘤形态分组)，标准化骨窗面积的大小与垂体瘤切除程度这种相关性仍然显著，提示标准化骨窗面积大小是影响垂体腺瘤切除程度的独立影响因素，大骨窗面积组是小骨窗面积组约1.32倍，同时肿瘤全切除程度几率增加10倍。本研究根据数据认为，鞍底骨窗大小可影响经鼻蝶入路垂体瘤切除程度，鞍底骨质磨除越充分，肿瘤全部切除的可能性越大。本研究在术中发现，当鞍底骨窗足够大，磨除鞍底后即可使整个鞍底硬膜下沉，突出于骨窗范围；当切开硬膜后，垂体大腺瘤常因鞍内压力过大以及重力效应，急速从硬膜破损中涌出，再使用剥离子、刮圈可切除肿瘤大体行瘤内减压，鞍隔自然下降；继续切除剩余瘤体，通常肿瘤得到全切后，鞍膈将会完全坍陷，甚至下降到突出骨窗水平。为了更加广泛暴露鞍底硬膜，通常需要暴露两侧海绵窦内侧缘，上方切除部分鞍结节暴露上方海绵间窦，下方到达斜坡凹陷暴露下方海绵间窦，这样可以见到四周蓝色静脉窦，达到最佳的鞍底开窗效果，骨窗最大化，提供更广阔的视野，提供更佳的观察角度和距离，对肿瘤暴露以及鞍内操作都非常有利。如果肿瘤侵犯海绵窦，则需要暴露整个海绵窦的前方[14]。另外，在切除垂体瘤过程中，假包膜外分离技术对垂体瘤全切起到非常重要的作用[15-16]。

87例患者，59例行神经内镜经鼻蝶手术，28例行显微镜手术。经过亚组分析，无论在神经内镜组中，还是显微镜组中，标准化鞍底骨窗面积与垂体瘤切除程度的相关性仍显著稳定，提示两种手术方式中，鞍底骨窗面积越大，越有利于垂体瘤全切除。越来越多的国内外研究报道，神经内镜下经鼻蝶入路可提供更为清晰手术视野，更为充足的手术暴露，肿瘤切除率高[17-18]。本研究亦提示神经内镜组的肿瘤全切率较显微镜组更高，但亚组中均提示标准化鞍底骨窗面积大小与垂体瘤切除程度呈正相关。从肿瘤质地的亚组分析中可知，软质地亚组与韧质地亚组均提示标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除率的相关性稳定，软质地组相关性显著，相对韧质地更有利于全切除；因为胶原纤维蛋白成分在韧质地肿瘤组织中相对更高，通常造成组织粘连，血供更为丰富，肿瘤组织与腺体组织不利于分离，容易发生肿瘤残留[19-20]。鞍底充分开窗，对暴露肿瘤组织与正常组织的界面有很大帮助，在神经内镜手术下更利于进一步分离和切除。随鞍底骨窗面积大小增加，质地韧亚组(OR,1.26；95%CI,0.99～1.62)较质地软亚组(OR,1.14；95%CI,1.01～1.29)肿瘤切除程度更高。目前很多的报道中提到，经鼻蝶入路垂体瘤手术中，垂体微腺瘤全切率要高于垂体大腺瘤[21-22]。肿瘤体积常作为手术结果的预测因素，在肿瘤体积亚组分析中，在大腺瘤亚组中，标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度的相关性显著；对于垂体大腺瘤，越大的鞍底骨窗面积，肿瘤切除程度越高，故本研究认为在垂体大腺瘤手术中鞍底骨窗面积的相对不足与肿瘤手术后残留有关。而微腺瘤亚组中，两者之间未见相关性。大腺瘤亚组(OR,1.16；95%CI,1.06～1.27)随着骨窗增大，肿瘤切除程度受影响更较大。目前认为肿瘤的生长方式，是否向鞍旁海绵窦侵犯、鞍上侵犯在垂体瘤手术中产生了重大影响，Ⅲ-Ⅳ级的Knosp分级意味着更低的切除率[23]。本研究中的Knosp分级亚组分析显示标准化鞍底骨窗面积与肿瘤切除程度的相关性稳定，Knosp Ⅲ-Ⅳ组中两者存在显著相关性，但肿瘤切除程度相对较低，这是由于本研究纳入的Knosp Ⅲ-Ⅳ级病例中磨除骨窗的不足，对突入海绵窦内侧壁进入上、下、外侧间隙的瘤体无法切除造成残留。实际上高Knosp分级肿瘤常常需要扩充蝶鞍骨窗，磨除海绵窦前下壁的骨质来增大暴露范围，这样的骨窗暴露范围能提供更大的操作空间和视野，能够更清晰地观察海绵窦内ICA及其分支和颅神经等结构，有利于安全、有效地切除肿瘤。亚组间比较，Knosp Ⅲ-Ⅳ级亚组(OR,1.19；95%CI,1.02～1.38)受骨窗面积大小因素影响高于Knosp 0-Ⅱ 级亚组(OR,1.13；95%CI,1～1.26)。而在肿瘤形态的亚组分析上，规则组与不规则组中标准化鞍底骨窗面积大小与垂体瘤切除程度之间的相关性同样稳定。但是，与不规则亚组(OR,1.07；95%CI,0.91～1.26)相比，规则亚组(OR,1.21；95%CI, 1.06～1.39)受到骨窗大小影响更高，我们分析认为这是因为形态规则肿瘤更易切除，整体切除率高有关。因此，本研究通过亚组分析发现标准化鞍底骨窗面积大小与垂体瘤切除程度之间的相关性持续稳定，是独立影响因素。

本研究的局限包括：(1)本研究单位的病例数不够大，因此存在样本量小的偏倚；(2)未统计并发症等信息，因此无法评估在多大的标准化鞍底骨窗面积阈值下，有可能获得最理想的肿瘤切除程度以及最小的手术并发症。这些局限性应该在今后的研究中加以考虑。

本研究发现鞍底骨窗面积，是影响经鼻蝶入路垂体腺瘤切除程度的独立影响因素，鞍底骨窗大小的不足，是导致肿瘤残留的重要原因之一。术前结合肿瘤的大小、肿瘤质地、肿瘤Knosp分级来进行评估，对于复杂蝶窦或蝶窦气化不良，术前使用3D-Slicer进行模拟重建，有助于精确高效安全地鞍底开窗，充分利用神经内镜的优势有助于鞍底开窗及更大程度的肿瘤切除。对于垂体大腺瘤，Knosp分级Ⅲ-Ⅳ级、肿瘤质地韧的垂体瘤，建议更应该进行大面积鞍底开窗，能够为肿瘤完全切除创造非常有利的条件。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。