尿毒症患者微炎症状态的影响最新研究进展

刘思沂 袁红伶

摘要：研究表明，尿毒症不仅是在进行性肾功能衰竭的背景下发生在体内的一系列复杂的细胞和生化反应，而且是由细胞因子引起的以促氧化过程为特征的全身慢性炎症状态。不是病原体感染，也不等同于全身性炎症反应综合征，患者往往没有明显的临床症状，有学者称之为尿毒症的“微炎症反应”，其本质是免疫炎症。本文探讨了尿毒症与微炎症状态之间的关系。

关键词：尿毒症;微炎症状态;影响;研究

【中图分类号】  R692.5【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）13--01

尿毒症又称终末期肾病，是肾功能衰竭的严重阶段，是多种肾脏疾病的常见结局。尿毒症患者常伴有免疫功能障碍，而微炎细胞因子在免疫网络中起着非常重要的调节作用，通过免疫反应的改变、代谢紊乱和缺陷等存在于尿毒症不同阶段中，目前临床认为尿毒症患者病情进展与微炎症细胞因子的调控异常以及功能紊乱密切相关[1]。

1尿毒症患者与微炎症状态的关系

微炎症反应是一种组织损伤诱导的全身反应，受单核细胞中的促炎物质刺激产生促炎细胞因子如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），产生细胞因子，继而刺激肝脏，破坏细胞内急性期蛋白的合成。急性期反应蛋白包括正相急性反应蛋白和负相急性反应蛋白，前者在炎症反应中升高，包括C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、铁蛋白、补体、α1-酸性糖蛋白、α1-蛋白酶抑制剂、铜蓝蛋白等;后者在炎症反应中降低，包括白蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白等。在尿毒症患者中，即使没有明确的感染，也普遍存在慢性炎症反应。研究表明，在尿毒症患者中，促炎细胞因子和CRP炎症标志物水平明显升高，其在透析治疗后更为显著。一般来说，血液透析患者的CRP水平高于腹膜透析患者。随后的相关研究表明，如果将CRP炎症指数参考值设定为3.4mg/l，几乎75%的尿毒症患者合并炎症状态，即使设定为8mg/l，也有50%的患者出现微炎症;即便是在尿毒症早期（GGR>40ml/min），患者的CRP水平高于正常人群，故认为尿毒症处于微炎症状态[2]。

2尿毒症中的促炎因素

2.1基础疾病本身

尿毒症是在各种慢性肾脏疾病的基础上发生的一种临床综合征，由于肾功能缓慢下降而导致肾功能衰竭。其中以慢性肾小球肾炎较为常见，慢性肾炎发生的因素主要是免疫介导的炎症损伤，即免疫复合物刺激单核细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子。其中，最重要的是IL-1，相关学者发现在免疫复合物介导的肾炎（IC）肾组织模型中，IL-1mRNA的表达水平是正常对照组的2-3倍。实验表明，IL-1可以刺激肾小球系膜细胞（GMC）增殖并分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。对肾脏的病理损害;而IL-1还可以通过激活蛋白酪氨酸激酶（PTKs）上调NF-κB的转录活性，进一步增强各种炎症因子的转录和表达，从而引起炎症瀑布效应。

最近有研究提出，尿毒症是一种代谢紊乱引起的炎症性疾病，并且大量的体内实验证明炎症是尿毒症进展所必需的[3]。相关研究通过觀察65名尿毒症患者尿液和血液中高度敏感的C反应蛋白（hs-CRP）和肿瘤坏死因子（TNF）水平变化后发现，尿毒症患者的炎症指数明显高于正常人且，尿中TNF水平随疾病进展而升高，尿白蛋白也与hs-CRP相关（r=0.68，P<0.001）和TNF（r=0.45，P<0.01）呈正相关[4]。

2.2氧化应激

氧化应激（OS）是由强氧化剂和抗氧化剂失衡引起的潜在损伤，尤其是在活性氧（ROS）产生过多的状态下过度消耗抗氧化物质的不平衡状态，是患者的共同特征。与尿毒症。由于ROS是半衰期只有几秒的反应性物质，因此氧化途径中的其他物质主要是脂质、蛋白质、碳水化合物、核酸等氧化修饰的产物，如丙二醛、蛋白质的后期氧化产物（AOPP）、增强的糖基化终产物（AGE）、增强的脂氧化终产物（ALE）等，半衰期为数小时至数周，因此这些物质通常用作量化氧化应激水平的标志物在体内。

最近的研究表明，AGEs是一种尿毒症毒素，可以在体外直接激活培养的单核细胞。通过刺激促炎细胞因子的释放，诱导单核细胞趋化蛋白的产生，延缓单核细胞凋亡，促进单核细胞/巨噬细胞介导的炎症反应。相关临床研究中表明，氧化应激和炎症标志物相互关联，并与肾功能衰竭和尿毒症的程度相关，研究提示，氧化应激可能造成微炎症状态，并参与尿毒症的发生、发展。

2.3炎症因子清除减少

肾脏可以通过排泄将代谢物排出体外，维持体内环境的稳定，维持正常的生理功能。肾功能下降导致中小型毒素在体内过度滞留，以及在尿毒症背景下加速蛋白质修饰和/或修饰蛋白质的清除受损，将导致微炎症状态进一步恶化，因此肾脏排泄功能与微炎症直接相关。动物实验证实，大多数细胞因子在肾脏中失活，肾功能衰竭时其半衰期显着延长，肾切除小鼠血浆中具有生物活性的TNF和IL-6的半衰期延长。在一项以100名接受透析治疗的尿毒症患者为对象的研究中，发现患者的血清IL-6和CRP水平升高与肌酐清除率（Ccr）呈负相关[5]。随后，有学者以肾小球滤过率（GFR）作为评估肾功能的标准，将500名尿毒症患者分为肾功能减退组（GFR>60ml/min）、肾功能不全组（GFR30-60ml/min）和肾功能衰竭组（GFR<30ml/min），采用免疫测定法测定三组患者的CRP水平，显示分别为12、14和22mg/l，组间数据比较存在显著差异（P<0.05），提示CRP水平随着GFR的降低而不断升高。此外，细胞因子是分子量为5000-30000的中等分子量肽，血透一般不过滤。研究表明，尿毒症患者的IL-10总体清除率只有正常的1/3，显示肾脏是机体清除炎性因子的重要通路[6]。92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A

3微炎症状态对尿毒症患者病情的影响

近年来，尽管对尿毒症毒素的认识不断加深，血液净化技术不断改进，但尿毒症患者的预后仍不理想。接受治疗的尿毒症患者死亡率仍达25%，其中心血管疾病（CVD）是此类患者最常见的并发症和最常见的死亡原因，约占尿毒症患者死亡的50%。

最近的研究表明，除了一些传统的危险因素（如年龄、性别、家族史、动脉高血压、吸烟、糖尿病、高脂血症、肥胖等）外，尿毒症患者的微炎症状态这一非常规危险因素，也可能通过各种机制参与并加速尿毒症及其并发症的进展。微炎症状况可导致许多临床并发症，包括心血管疾病、营养不良、贫血和淀粉样变性。慢性炎症可激活多种促炎因子的产生，可导致血管损伤，影响内皮细胞功能和氧化应激，从而加速心脑血管动脉粥样硬化病变，增加机体分解代谢，降低血清白蛋白合成，加剧营养不良;活化的细胞因子也可引起贫血，其机制包括肠道出血、铁代谢紊乱、抑制骨髓红细胞生成和促红细胞生成素（EPO）生成。此外，一些维持性透析患者的血清淀粉样蛋白A（SAA）水平升高，这可能与淀粉样变性有关。大量实验动物研究表明，慢性炎症反应可导致肾小管壁增厚、弹性下降、肾血管硬化的发生和发展，炎症因子可刺激肾小球系膜细胞增殖。并且肾小球内皮细胞的通透性增加，炎症也可以促进白细胞的合成，释放超氧化物和蛋白水解酶，对肾组织造成损害。

4研究展望

综上所述，在肾功能衰竭早期的尿毒症患者中，便存在微炎症状态，且炎症通过炎症介质促进营养不良和动脉粥样硬化的发展，严重影响患者的生活质量和预后。近年来，减少或抑制尿毒症患者微炎症状态的重要性逐渐引起了科学家的关注。研究表明，阿司匹林和一些抗氧化剂如维生素E和维生素C可以降低CRP和IL-6水平，普伐他汀可以有效降低CRP水平和心血管死亡率，ACE抑制剂和ARBs可以降低慢性肾病。改善营养状况;新的研究表明，贝特类（非诺贝特）还可以通过破坏单核细胞或巨噬細胞、减少血管炎症和刺激胆固醇外渗来降低动脉粥样硬化的风险。通过减少血液透析患者的微炎症状态来降低心血管疾病的发病率。此外，由于炎症因子在微炎症状态的启动和维持中起重要作用，因此靶向抗细胞因子疗法如抗TNF-α抗体、可溶性TNF-α受体、TNF-α抑制剂和IL-1受体拮抗剂可能是最有希望的治疗方法。

参考文献：

[1] 孔建平，赵园园，韩明月. 血液灌流串联血液透析滤过对尿毒症患者微炎症状态及钙磷代谢水平的影响[J]. 临床医学工程，2021，28（9）：1163-1164.

[2] 刘金莲. 高通量血液透析对尿毒症患者毒素清除效果及微炎症状态的影响[J]. 中国保健营养，2021，31（19）：238.

[3] 周进，唐前容，敖利娜. 血液灌流联合血液透析对尿毒症患者钙磷代谢紊乱和微炎症状态的影响[J]. 中国老年学杂志，2017，37（16）：4062-4065.

[4] 王莉华，侯晶晶，高永宁，等. Treg/Th17细胞失衡对尿毒症血液透析患者微炎症因子及血管钙化的影响[J]. 中国老年学杂志，2016，36（22）：5691-5692，5693.

[5] 陈奕蒙. 左卡尼汀联合高通量血液透析改善尿毒症患者贫血及微炎症状态的影响[J]. 当代医学，2021，27（29）：52-55.

[6] 李丹. 维持性血液透析尿毒症患者微炎症状态与临床预后的相关性分析[J]. 中国医药科学，2020，10（21）：10-13.92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A