阿戈美拉汀联合喹硫平对伴有抑郁症状的女性肥胖精神分裂症患者的疗效及安全性*

朱海骄，金亚玲，虞莹

(江苏省南通市第四人民医院1 精神三科，2 精神二科，3 检验科，南通 226005；4 江苏省南通市疾病预防控制中心微检科)

肥胖已经成为全球性的公共健康危害[1]，精神分裂症患者中肥胖的发生率远高于健康人群[2]。抑郁症状常见于精神分裂症的全病程[3]，是否需要添加抗抑郁剂治疗，目前暂无统一的意见[4]。阿戈美拉汀作为褪黑素(melatonin,MT)1/MT2 受体激动剂和5-羟色胺2C 受体拮抗剂具有很好的抗抑郁效果。故本研究探讨阿戈美拉汀联合喹硫平对伴有抑郁症状的女性肥胖精神分裂症患者的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2018 年1 月—2019 年12 月在南通市第四人民医院精神科住院的伴有抑郁症状的女性肥胖精神分裂症患者。纳入标准：(1)汉族，女性，年龄20～50 岁；(2)符合国际疾病分类(international classification of diseases,ICD)第10 版(ICD-10)的精神分裂症诊断标准；且满足汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD-17)评分≥8 分和体质量指数(body mass index,BMI)≥28 kg/m2。由2 位精神科主治及以上医师根据ICD-10 进行诊断评估。排除标准：(1)乙型肝炎、丙型肝炎病毒携带者或患者；(2)入组时肝功能损害转氨酶升高超过正常上限者，糖尿病、高血压患者近1 周血糖、血压控制不佳者；(3)乙醇使用障碍和(或)酒依赖患者；(4)孕期、哺乳期妇女。收集符合纳入条件的患者70 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组(n=35)。对照组有4 例患者脱落，其中1 例因费用问题退出，其余3 例因拒绝复查实验室指标退出。通过问卷调查采集患者的一般社会人口学数据。本研究方案经南通市第四人民医院医学伦理委员会批准(伦理号：2018-K016)，所有参与者或其监护人均理解本研究的内容，并签署知情同意书。

1.2 药物治疗方法 本研究为前瞻性单盲对照研究，两组均予富马酸喹硫平(启维,H20010117,湖南洞庭药业,0.1 g×30 片)口服，起始剂量为0.05 g/d，根据病情调整治疗剂量，最大剂量为0.8 g/d。观察组在此基础上睡前口服阿戈美拉汀(阿美宁,H20143375,江苏豪森药业生产,25 mg×14 片)，剂量为25 mg/d。本次研究观察期为8 周。

1.3 一般社会人口学和临床资料 收集采用自编的问卷收集患者的年龄、受教育年限、病程、婚配、生育情况和家族史等。测量所有参与者的身高及体质量，根据中国肥胖问题工作组(working group on obesity of China,WGOC)的标准，BMI≥28 kg/m2列为肥胖。在晨间抽取被试空腹静脉血样，送至本院检验中心检测。采用OLYMPUS AU1000 全自动生化分析仪测定血液生化指标，包括空腹血糖、肝功能和血脂分析全套。采用贝克曼的Access-2 全自动免疫分析仪测定甲状腺功能5 项(三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素)和性激素5 项(垂体泌乳素、卵泡生成素、黄体生成素、雌二醇、孕酮)指标。

1.4 临床量表评定 由2 位临床经验丰富的精神科主治医师采用阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)对患者进行精神症状评估；汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD-17)评估抑郁症状；匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分评估患者的睡眠质量；症状量表(treatment emergent symptom scale,TESS)评估药物的不良事件。为了确保量表评估的一致性和可靠性，所有参与评估的医师都参加了医院组织的统一培训。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 对数据进行统计分析。计量资料进行正态性检验，将不符合正态分布的数据使用取对数或倒数的方法进行数据转换。计量资料以表示，采用独立样本t 检验；计数资料采用χ2检验，双尾P 值为0.05。

2 结 果

2.1 两组一般资料的比较 两组患者的年龄、受教育年限、病程、住院次数、婚姻状况、生育状况、失业率、家族史、既往史、脂肪肝和肾结石检出率比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较(,n,%)

表1 两组一般资料比较(,n,%)

2.2 两组临床量表评分和实验室指标的比较 两组治疗前PANSS 总分、阳性量表评分、阴性量表评分、HAMD-17 评分和PSQI 评分比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。治疗后观察组阳性量表评分、阴性量表评分、PANSS 总分、HAMD-17 评分和PSQI评分均较治疗前降低(均P＜0.05)。治疗后对照组阳性量表评分和PANSS 总分均较治疗前降低(均P＜0.05)，阴性量表评分、HAMD-17 评分和PSQI 评分较治疗前稍有降低，但差异无统计学意义(均P＞0.05)。治疗后观察组HAMD-17 评分和PSQI 评分均低于对照组(均P＜0.05)，两组间阳性量表评分、阴性量表评分和PANSS 总分差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表2。

治疗前两组血生化指标比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。治疗后观察组空腹血糖和总胆固醇水平较前降低，高密度脂蛋白水平较前升高(均P＜0.05)，其余指标差异均无统计学意义(均P＞0.05)；对照组空腹血糖水平较前降低(P＜0.05)，其余指标差异均无统计学意义(均P＞0.05)。治疗后两组间空腹血糖、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血脂水平、甲状腺功能5 项和性激素5 项水平差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表2。

表2 两组临床量表和实验室指标比较()

表2 两组临床量表和实验室指标比较()

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

2.3 两组不良反应发生情况的比较 治疗后，观察组出现不良反应6 例，其中锥体外系反应3 例，头晕1 例，口干1 例，便秘1 例；对照组发生不良反应4例，其中锥体外系反应2 例，便秘1 例，睡眠增多1例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.23,P=0.632)。

3 讨 论

喹硫平及其代谢物N-脱烃基喹硫平作用于5-羟色胺2A 受体、多巴胺D1 和多巴胺D2 受体而改善精神症状。阿戈美拉汀可增加海马部位神经元的可塑性和神经元的增生，促进前额叶皮质区释放更多的多巴胺和去甲肾上腺素改善抑郁情绪，并且协同MT 受体选择性激动作用，使受到破坏的睡眠觉醒周期再同步化，从而改善睡眠[5]。本研究发现，治疗后两组的PANSS 总分均明显下降，说明两组治疗均有效，但组间差异无统计学意义，表明两组对精神病性症状改善的疗效相当。这与既往研究[6]结果一致。

研究[7-8]表明长期服用非典型抗精神病药物可引起糖脂代谢异常、泌乳素水平升高及甲状腺素减少从而导致肥胖。也有研究[9]表明通过联合使用药物调节糖脂代谢等能减轻患者的体质量。本研究中，观察组空腹血糖和总胆固醇水平较前降低，高密度脂蛋白水平较前升高。这可能与阿戈美拉汀是MT 受体选择性激动剂有关，MT 及其受体激动剂能够作用于胰腺β 细胞中MT1 和MT2 受体[10-11]，增强胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性从而改善各种代谢症状有关[12]。但观察组患者的体质量及甲状腺激素、血清泌乳素等无明显地降低，这可能与样本量较少及随访时间较短有关。

阿戈美拉汀主要经肝细胞P450 酶代谢，既往研究[13]显示使用阿戈美拉汀可能会引起肝功能异常。本研究的对象虽然是肥胖患者，但在入组时已排除了肝功能异常者，在联合使用阿戈美拉汀过程中未发现有患者出现肝功能的异常升高，这可能与入组患者年龄比较轻，机体耐受性好有关。本研究中观察组与对照组相比未出现更多的不良反应，证明联合使用阿戈美拉汀治疗安全性较好。

综上所述，联合使用阿戈美拉汀能有效改善精神分裂症患者的抑郁情绪，改善肥胖患者的糖脂代谢，且安全性好。但本研究也存在一定的局限性：第一，对照组未使用安慰剂，故无法排除潜在的安慰剂效应；第二，入组的样本年龄相对局限，未来可以扩大年龄范围；第三，入组者的饮食习惯、生活方式等对试验结果可能有一定的影响，但这些因素未能纳入。在以后的研究中，对研究设计再加以改进以获得更可靠的结果。