纯化水制备工艺在制药生产中的应用分析

王妹?张雅嘉?黄振福?苏才毅

摘要：医药纯水是医药生产中的重要资源，常用于灭菌清洗、原料生产、分离提纯等。药用纯水是由原水经过一系列分离纯化过程制得的。生产出来的纯水必须符合一定的水质标准，才能称为药用纯水，比如电导率、TOC（总有机碳）、微生物限度等。中国药典、美国药典、欧洲药典等国家行业标准和部分企业的质量标准对药用纯水的质量都有详细的要求和说明。在纯水制药系统中，除了满足最终质量标准外，良好的工艺设计对于稳定纯水质量、节约生产成本、降低系统风险非常重要，是制药企业实现CGMP（现行良好生产规范）的良好途径。

关键词：生物制药;制药;工艺;纯化水;水处理;生产

【中图分类号】 R97 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--01

引言

氯根作为水污染物和离子色谱仪检验/校准的重要标准物质类型，准确测定其含量对保证环境质量和仪器数值的准确性具有重要意义。水中氯根成分分析的标准材料作为测量仪器，由于其数值准确可靠，溯源链清晰，对准确检测氯根含量具有重要意义。

1纯化水的定义、应用范围与质量标准

纯化水定义：纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。其不含任何添加剂，质量应符合纯化水标准的规定。有关纯化水的质量标准，目前在国际上采用的准则各不相同，详情见表1。

2藥用纯化水的用途

许多医药产品中使用的滑动水主要用于常用医药产品或水取样、从细菌储备中提取罐、呼吸附件、溶剂生产或灌溉。此外，纯水在清洁和冷却非消毒仪器方面发挥着重要作用。《中华人民共和国药品（2020年版）》（以下简称《药品》）规定，纯水是由蒸馏法、《等离子体交换法》和《防渗透法》适当制备的纯水制成的。

3纯化水制备工艺在制药生产中的应用

3.1精密过滤器

RO+EDI软化水通过一级高压泵进入一级RO，从一级RO流出两路，分别是：一级RO浓水、一级RO淡水。一级淡水通过二级高压泵被加压进入二级RO，当检测出pH值低时，通过在线pH计自动加入NaOH来调节，达到降低水中CO2的含量，从二级RO流出两路：二级RO浓水、二级RO淡水。通常情况下RO膜单根膜脱盐率控制大于70%以上。二级淡水进入EDI，从EDI流出两路：EDI浓水、纯化水。EDI系统主要功能是为了进一步除盐，EDI利用电的活性介质和电压来达到离子的运送，从水中去除电离或可以离子化的物质，电导率达到设置合格参数标准后进入纯化水储罐，根据纯化水储罐液位信号交互控制产水启停。产水率受水量和水质的变化影响，若产水量越高，产水率越高，则水转换越高;若产水电导率越高，透盐率越高，说明有可能水质离子高，存在胶体污堵、微生物负荷大等因素。纯化水系统中均使用隔膜阀，因为隔膜阀结构上仅膜片接触水，可以采用倾斜式安装以便排尽内部残余水，其材质也有助于降低微生物风险。从管道的设计安装上可保持1%～5%坡度，管道的最低点或可能出现积水的管路需要安装排水口，并在设计中尽量减少排水口数量。阀门、管道的设计应符合3D规则。进行定期对RO、EDI清洗消毒以防止微生物滋生的风险控制。

3.2实施停用保护和杀菌消毒

当反渗透系统暂时关闭时，采用膜式纯水冲洗系统将系统中的气体完全排出，压力贮器和相关管路在阀门关闭前充水。长期停用时，应使用纯水配置清洗罐内的灭菌液，启动给水泵，并用配置良好的灭菌液冲洗膜分离系统。当系统充满消毒液体时，关闭阀门使液体在系统中消毒。在系统恢复运行前，分别用低压纯水和高压纯水冲洗系统，此时所有排气阀均打开。在该系统恢复正常运行之前，必须核实和确认生产水中没有抗菌药物。绝育剂的选用和绝育液的配置方法应联系专业技术人员。应当指出的是，在冲洗、消毒或反渗透系统及其管路的密封过程中，应注意液体中不含氯环己烷或其他有害薄膜体的物质。

3.3各国药典对纯化水的要求

生活饮用水是指供人生活的饮水和生活用水。制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。纯化水分为原料纯化水和产品纯化水两种。原料纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。产品纯化水指纯化水被灌装或储存在特定的容器中，并保证符合微生物指标要求。纯化水主要用于肠道给药制剂的制剂配料或主要生产上的其他应用，如清洗某些设备或清洗肠道给药制剂的产品成分。也规定了纯化水的原水至少为饮用水，无任何外源性的添加物。

3.4持续完善使用管理规范

使用反渗透系统时，如果各段之间存在水生产衰减和压力差增大，应及时查明和分析原因，要求专业人员设计处理方案，调整工作方式，必要时进行清洁维护或更换薄膜元件。目前还没有统一的工业标准和条例来处理各种技术参数，例如反渗透和预处理装置的冲洗和反向冲洗时间、设备消毒方法和时间、部件更换和维修频率。在实际使用链中，大部分运行参数由设备开发公司或维护单元使用系统附带的自动控制器编程参数进行调整，并且根据系统的实际运行状况进行部件的维护和更换关于反渗透水处理的现行条例和标准较为笼统，因此，在管理和规范反渗透纯水系统的使用方面需要更加准确和详细。

结束语

企业在选择净水系统时，应从制药GMP的角度出发，从设计阶段就开始考虑控制污染和防止微生物扩散的方法。作者在这篇文章中主要就净化水的使用经验以及设计和安装发表了一些意见，希望能为制药公司改善医药净化水系统的质量提供有益的参考。

参考文献：

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