肝纤维化及肝硬化与肝癌

2022-05-07郭津生主任医师博士复旦大学附属中山医院消化科上海市肝病研究所

肝博士 2022年2期

文郭津生主任医师博士（复旦大学附属中山医院消化科、上海市肝病研究所）

1、肝硬化是肝癌发生的独立危险因素

慢性肝病是肝癌（HCC）发病的重要危险因素，病因主要包括乙型和丙型病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病、以及一些环境致癌毒素。HCC是肝硬化的主要并发症和不良转归。各种慢性肝病进展所致肝硬化是HCC发生的独立危险因素之一，肝硬化患者中HCC的5年累积发生率为3%～5%。约80%～90%的HCC发生在慢性炎症和肝纤维化/硬化背景下，HCC的治疗和预后也因肿瘤分期和肝功能异常程度的不同而复杂化。

HCC的发生有其疾病特异和非特异的发生机制，其中肝纤维化是各种慢性肝病进展为肝硬化的必经和早期阶段，肝脏炎症和纤维化环境在HCC的发生中起到重要作用。

2、慢性肝脏炎症、纤维化微环境促进肝癌发生

慢性肝病的癌前纤维化微环境以新血管形成、炎症及纤维化为特征。这些生物学过程在肝脏失代偿的进程中更加显著。基质微环境、基质与浸润淋巴细胞的相互作用影响慢性肝病的纤维化发生。属于固有免疫(如自然杀伤细胞和巨噬细胞)及适应性免疫(如T淋巴细胞和B淋巴细胞)的炎症细胞均参与肝损伤和纤维化发生。另一方面，损伤的肝细胞、枯否细胞和肝星状细胞均参与炎症诱导；基质细胞能调节抗原呈递细胞的分化和功能；基质中细胞因子和趋化因子的分泌模式可决定T淋巴细胞的迁移和极化。慢性炎症和损伤愈合过程失去时序性和调控时就可能发生肿瘤。

引起慢性肝病肝损伤的氧化应激也是导致肝细胞恶性转化的重要诱因，过度产生的ROS作用于DNA、RNA、脂质和蛋白质，引起基因突变。恶性转化的肝细胞可替代再生过程中不典型改变的增生结节。肝脏炎症纤维化可导致免疫耐受微环境而使机体免疫系统不能识别和清除恶性转化的肝细胞。刺激肌成纤维细胞活化并产生与肿瘤发生有关的介质。氧化应激和缺氧还可引发自噬，通过自噬为肿瘤细胞提供养分。

低氧和炎症也是刺激可促进肿瘤生长的血管增生的主要因素；促进与血管化、免疫逃避、侵袭及转移有关的基因的表达。此外炎症相关信号可通过产生大量的细胞因子、趋化和生长因子、血管和淋巴血管增生因子以及改变基质而促进肿瘤细胞的增生和迁移。一些生长因子也在肿瘤微环境调节免疫和炎症反应。

在肝脏疾病中，细胞外基质重构酶激活，导致微环境纤维化，以硬度增加、生长因子大量产生为特征。胶原交联及ECM硬化通过增强整合素通路支持肿瘤生长，增加肿瘤侵袭能力，对肝癌发生有促进作用。基质金属蛋白酶和组织基质金属蛋白酶抑制剂在肝组织重构中发挥重要作用，二者皆由活化的肝星状细胞（HSC）产生。肿瘤的生长需要原有屏障的降解和肝组织的重排。基质金属蛋白酶可破坏组织的基底膜屏障，使肿瘤细胞得以入侵，还可降解血管外基质，使异常血管分支形成。肿瘤细胞可以沿着ECM中的胶原纤维进行迁移。ECM还可以激活免疫细胞，对T淋巴细胞的活化和淋巴细胞的分化进行调节。

肝纤维化进展为肝硬化过程中伴随异常血管形成，如动脉化和肝窦毛细血管化，导致肝硬化病理生理学改变，肿瘤血管多孔易漏，有利于淋巴细胞浸润及转移，并可维系肿瘤快速增长导致的氧气及养份缺乏。

3、肝脏肌成纤维细胞在HCC肿瘤微环境中的作用

HSC是肝脏中产生胶原等疤痕组织的主要细胞，在肝脏受损时激活，分化为肌成纤维样细胞，产生大量的细胞因子、趋化因子、生长因子，并产生大量的ECM。HSC还具有其他重要功能，如参与肝脏再生、免疫调节和免疫耐受、以及肝肿瘤发生等。激活的肝星状细胞／肌成纤维细胞可位于肝肿瘤的血窦、纤维间隔和包膜、以及肿瘤基质内，与肿瘤细胞之间存在密切的相互关系，是肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的主要来源。CAF及其在肿瘤周围形成的纤维化微环境可能产生促进肿瘤发生的生长、存活和播散信号，如产生生长因子(肝细胞生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍化生长因子、胰岛素样生长因子)、趋化因子及其受体、表达基质金属蛋白酶、产生促进肿瘤血管生成的细胞因子等；还可激活HCC细胞的核因子-B和细胞外信号调节激酶活性以促进肿瘤细胞的生长和对凋亡的耐受。HSC可能在诱导HCC的免疫耐受中起到关键作用。HSC具有免疫抑制功能，可诱导T淋巴细胞凋亡和促进调节性T淋巴细胞的产生。HSC是肝脏主要分泌转化生长因子1的细胞，转化生长因子1可诱导原始CD4+T淋巴细胞向Treg细胞分化，将细胞免疫向免疫耐受诱导。活化的HSC表达协同刺激因子B7家族的抑制性分子B7-H1，后者对应的受体是程序性死亡受体-1，可在CD4+T淋巴细胞等免疫细胞表达，极低水平的活化就足以抑制早期阶段的T淋巴细胞激活，并可抑制细胞抗凋亡基因Bcl-xL的表达以及Akt的活化，促进T淋巴细胞凋亡。而肿瘤周围Foxp3+调节性T淋巴细胞及CD68+巨噬细胞密度与肿瘤周围活化HSC密度正相关。体外活化HSC可诱导T淋巴细胞低反应性，加速活化T淋巴细胞的凋亡，增加调节性T淋巴细胞数目并抑制T淋巴细胞介导的细胞毒性。HSC也改变T淋巴细胞的细胞因子表达谱，诱导调节性T淋巴细胞的扩增，诱导细胞毒T淋巴细胞的无反应性，有助于HCC细胞的免疫逃避。

4、针对HCC肿瘤间质的靶向治疗

在HCC的自然进程中肿瘤微环境与肿瘤间相互作用发挥重要作用，在癌前期和癌症发生后针对肿瘤间质的治疗已成为一个重要的目标。对HCC高风险患者和早期患者进行相关信号通路的干预，可以发挥预防和治疗作用。用于进展期HCC患者的系统治疗方法，可提高进展期肝癌患者总体生存率。如索拉菲尼是多重激酶抑制物，同时作用于肿瘤细胞和基质，可直接作用于肿瘤细胞抑制肝癌的增殖，同时还可以阻断内皮生长因子通路抑制血管形成，并抑制肝脏炎症损伤及肝纤维化，降低门静脉压。