肝纤维化基本概述

文 李为雨 尤红（首都医科大学附属北京友谊医院）

肝纤维化是多种病因导致的慢性肝脏疾病。其主要特征是肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积。近期研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，已经形成的肝纤维化甚至是可以逆转的，但是当病变继续进展产生肝硬化及肝细胞肝癌(HCC) 时，肝脏结构和功能会发生不可逆损害，威胁患者生命。

在我国肝纤维化和肝硬化的最常见病因为慢性病毒性肝炎特别是乙肝和丙肝，近年非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和自身免疫性肝病引起的纤维化也逐渐增加。肝纤维化的病因:1.感染性：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎和血吸虫病；2.脂肪代谢性：非酒精性脂肪性肝炎；3.化学毒物性：酒精性肝病、药物性肝损害和其它化学毒物所致的肝损害；4.自身免疫性：自身免疫性肝炎；5.胆汁淤积性：原发性胆汁性肝硬化（胆管炎）、原发性硬化性胆管炎、先天性胆道闭锁和进行性肝内胆汁淤积；6.遗传代谢性：肝豆状核变性（Wilson病）、血色病和1抗胰蛋白酶缺乏症。

一、肝纤维化的临床表现

肝纤维化从严格意义上来说是无症状的，但是由于疾病的进展，导致肝脏进一步受损，患者出现如疲乏无力、食欲减退、大便异常、肝区不适、睡眠障碍等一系列症状。若不及时进行有效的控制，肝纤维化可能进一步发展为肝硬化，甚至肝硬化失代偿，出现腹水、食管胃底静脉曲张等等症状。肝纤维化的原因有多种，有时同一患者身上存在多种原因，伴有原发慢性肝病的其他临床特征。

二、肝纤维化的发病机制

肝纤维化的形成是一个复杂的过程，其发病基础是细胞外基质(ECM) 的合成增多或降解减少，导致ECM的沉积。肝星状细胞 (HSC)是合成分泌ECM的主要细胞，但正常生理状况下HSC并不会生成过量ECM。当HSC过度激活时，活化的HSC成为纤维发生的关键效应物，通过增加ECM的沉积和释放细胞因子、趋化因子和其他介质，与炎性细胞一起建立一个对肝实质再生产生负面影响的促纤维化环境。反复持续进行的损伤修复使肝脏正常结构被破坏，正常肝细胞数目减少，形成疤痕组织逐渐取代正常肝组织。

HSC是肝脏中肌成纤维细胞的主要来源，但在慢性肝病中，亦有其他类型的细胞参与了成纤维细胞库的形成。特别是门脉肌成纤维细胞位于胆管周围并产生胆汁性纤维化。骨髓来源的肌成纤维细胞也与纤维化有关。

受损和凋亡的肝细胞通过几种方式刺激HSC的激活。这些包括：（1）由于肝细胞损伤和炎症浸润，Disse 间隙的正常 ECM 被破坏；（2）活性氧 (ROS) 和其他纤维化/促炎症介质的释放；（3）募集免疫细胞，进而维持 HSC 的活化。

慢性损伤期间，ECM成分的数量、组成和分布均发生较大改变。在健康肝脏中，位于内皮细胞和肝细胞之间的 Disse 空间中的 ECM主要由胶原蛋白 IV 和层粘连蛋白组成。在进行性纤维化期间，纤维状胶原蛋白，尤其是胶原蛋白 I 和III，取代了这些低密度的基底膜状结构。最近研究显示了健康和疾病特异性肝脏“基质体”（即 ECM的生化和生物力学特性），并解释了细胞如何与健康肝脏相互作用和响应的理解或病理组织微环境。特别是，独特的疾病特异性ECM环境影响肝细胞分化和功能，并有助于解释促进肝硬化进展和肝细胞癌（HCC）发展的过程。

肝窦状细胞 (LSEC) 具有独特的特征，包括孔或窗孔的存在，这些孔或窗孔通常会随着内皮下ECM 的积累而丢失，这一过程称为“毛细血管化”。LSEC参与维持HSC静止、细胞串扰和支持肝再生。尽管一些研究已经开始使用单细胞方法定义LSEC反应，但很少有研究描述LSEC在正常肝功能中的表型特征，以及它们如何导致肝损伤以及纤维化进展和消退。

三、肝纤维化的诊断

肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。

1.定量分析：近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。胶原面积比例(CPA）能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。

2.定性评价预后：近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化／肝硬化逆转的病理新分类“北京标准”。该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型 (R) 和不确定型 (I)，即P-I-R分类。有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。

3.肝纤维化的无创诊断

肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。

（一）血清学诊断指标

直接血清学指标：III型前胶原氨基端肽(PIIINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(Laminin)、血清IV胶原(C-IV)及其羧基端肽(CIVCP，NC1)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清VI型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPs)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)、单胺氧化酶(MAO)、赖氨酰氧化酶(LOX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir--PH)，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(PLD)、PZ肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义。

但血清纤维化标志物仍然缺乏特异性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，宜联合检测与动态观察。

间接联合血清学指标：在常规血液及生化检查中，与肝纤维化相关好的指标包括血小板、AST、γ-Gt、白蛋白、胆碱酯酶、α2-巨球蛋白、凝血指标中的凝血酶原活动度和INR等。通常年龄、性别和体重指数也会影响各类指标对纤维化的综合判断。

在众多肝纤维化指标中，APRI和FIB-4较简单且广泛应用的纤维化指标。APRI是基于AST和血小板的无创血清学指标，FIB-4是基于ALT、AST、血小板及年龄的无创血清学指标。由于其简单易行，世界卫生组织最新颁布的乙肝和丙肝指南推荐，在资源有限的国家地区可将APRI和FIB-4用于显著肝纤维化和肝硬化的诊断。但也存在敏感性和特异性均不高的问题，一般仅用于初步判断和筛查。

其他综合指标还包括FibroTest（指标包括α2-巨球蛋白、γ-GT、载脂蛋白A1、结合珠蛋白、总胆红素、年龄及性别）、增强肝纤维化评分ELF（指标包括年龄、透明质酸、MMP-3及TIMP-1）、Forns指数（指标包括血小板、γ-GT、胆固醇及年龄）、适合乙肝纤维化的Hui 评分和Zeng评分，适合NAFLD纤维化的NFS评分和BARD评分等。在临床研究中这些指标和肝组织病理学纤维化程度有一定的相关性。但需要注意的是，由于纤维化病因不同，而且由慢性肝炎、肝纤维化到和肝硬化是一个动态变化过程，难以凭一次检查结果作出准确的诊断。联合应用多项指标和动态测定可能更有助于判断肝脏纤维变化趋势和治疗效果。

肝纤维化是一个损伤愈合的动态过程，不同原因导致的肝纤维化临床表现各有特点，充分认识这些有助于早期诊断，便于临床上对因救治，对于保障患者生命健康具有重要意义。