路漫漫，其修远兮

中医药抗肝纤维化之路已走过了近半个世纪的年轮，经历了“纤维化不可逆转”的定论到“早期肝硬化组织学可以改善”的这一重大变局的发展历程。面对现代科技的高速发展，迄今为止，目前除了有效的病因治疗外，尚无抗纤的化学及生物药可供临床应用，尽管临床基础研究论文不断刷新，但抗纤之路仍步履为艰。迄今为止，我国已有多个以肝纤维化为适应症的中成药服务于临床，但如何进一步深入研究、实现可持续发展，是到了要深入分析思考的时候了。这可能也是此期《肝博士》发起“抗纤之路”专论的重要意义所在。

记得大约在1985年6月，从上海市医学科学技术情报研究所内部刊物《医学情报》上看到了一则报道短讯，国际肝脏病学权威专家Hans Popper受邀访问上海第一医学院（现复旦大学上海医学院）附属中山医院并在学术报告中明确提出“谁能阻断或延缓肝纤维化，谁就能治愈大多数慢性肝病”。

读了此则信息，让正在导师王玉润教授指导下、以“中医药抗血吸虫病肝纤维化”为研究方向的博士研究生的我眼前似出现了一道闪电，同时更是深感压力山大，脑海在不断冒泡，中医药能否改善肝纤维化？能否拿出可靠的科学证据？

本人所在的研究团队始于上世纪70年代王玉润教授为首的中医药防治血吸虫病肝纤维化的临床研究小组，经历了“临床－实验－再临床”的反复实践过程，从活血化瘀桃红饮为主辨证加减到发现桃仁提取物的治疗可使血吸虫病肝纤维化患者肿大的肝脾缩小、肝血流量及尿羟脯氨酸排泄量增加，但在重复验证的临床研究中，单用桃仁提取物注射剂并未获得明确的结论。在与导师及指导小组结合临床研究结果的再分析讨论，发现患者经桃仁提取物干预治疗后，“疲乏无力”等主要临床表现并无显著缓解，进而提出“正虚血瘀”这一肝纤维化的核心病机假说，结合古代相关文献记载及当时的实际情况，采用虫草菌丝和桃仁提取物抗肝纤维化治疗的设计思路。采用分层配对、随机分配、安慰剂对照的盲法进行6个月疗程的临床观察；治疗前后腹腔镜下肝大体观察，肝活检组织电镜下超微结构观察以及胶原代谢（包括间质型胶原酶活性检测）有关指标，结合常规肝功能、免疫功能等实验指标的治疗前-中-后的动态观测，表明桃仁提取物和虫草菌丝可有效缓解肝纤维化的进展，改善肝细胞超微结构的异常改变，调整异常的免疫状态等。进而采用此方法进行治疗肝炎后肝硬化的临床试验，显示该方法能显著提高肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量，减轻门脉高压；治疗前后腹腔镜观察显示，治疗后肝脏表面纤维沉积减少，色泽转为红润，质地变软，网膜血管曲张程度减轻；肝组织纤维间隔明显减少，肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）由活化状态转为静息态，肝窦毛细血管化病变明显改善。明确虫草菌丝和桃仁提取物既可促进肝炎后肝硬化患者肝内胶原等细胞外间质成分的降解，又能抑制HSC的活化以及胶原的合成。为扶正化瘀法抗肝纤维化的治疗奠定了重要基础。

（一）研制扶正化瘀胶囊（片）可有效逆转肝纤维化及早期肝硬化

如何研制可供临床推广应用的中药新药，又是课题组面临的难题。上世纪80年代末基于先期的研究成果，结合临床诊疗实践，提出小复方中成药的设计方案并与上海制药企业合作，研制现代中药复方新制剂（复方319胶囊），临床治疗失代偿期肝硬化的对照观察，结果显示出良好的综合疗效。①提高患者血清白蛋白、降低血清γ-球蛋白含量。②有效改善患者异常的血浆氨基酸谱；③改善患者免疫功能及内分泌的异常。继而在国家八五科技攻关项目的支持下，开展抗乙肝肝纤维化治疗的对照研究，发现该方可显著提高血清白蛋白含量及白/球蛋白比值，显著下降异常增高的血清金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原、HA及LN含量，综合疗效显著优于传统经方大黄 虫丸。部分患者治疗前后二次肝活检观察结果显示，该方治疗慢性乙肝肝纤维化具有良好的效果。

上世纪90年代中期，在上海市卫生局科技管理部门的协调支持下，继而采用多中心（以上海三甲西医院为主体）、随机、双盲、平行对照的方法，开展多中心216例受试者24周治疗的临床试验，病例均经肝活检组织学诊断，有93例治疗后做2次肝活检，病理组织学观察及临床资料统计学处理均均采用第三方独立实施。以纤维化分期(S)为标准的病理观察显示，试验组治疗后肝纤维化分期的逆转率达52%，对照组（和络舒肝胶囊）为24%。确证扶正化瘀胶囊是治疗慢性乙肝肝纤维化安全、有效的药物。迄今作为国家中药新药已在临床广泛应用二十年，其临床疗效已得到长期反复验证。

2013年在美国实施并完成“扶正化瘀片抗慢性丙型肝炎肝纤维化”的临床多中心安慰剂随机对照临床试验再次证实，具有良好的依从性、安全有效。

（二）扶正化瘀方显著降低肝硬化门脉高压患者食管胃静脉曲张破裂出血率

将扶正化瘀胶囊用于伴食管胃静脉曲张的肝硬化患者，按静脉曲张程度分层随机对照，疗程2年，以静脉曲张破裂出血为终点指标。显示扶正化瘀方能显著减少肝硬化患者食管胃静脉曲张破裂出血的发生率。对轻度曲张患者安慰剂组累计出血率为23.0%，扶正化瘀方组累计出血率为3.7%；对中重度静脉曲张患者，扶正化瘀方组累计出血率为23.9%，普萘洛尔组累计出血率为43.0%，两药联用组累计出血率为12.4%。扶正化瘀方组和联用组的累计出血率均显著低于普萘洛尔组。对既往有出血史的中重度食管胃静脉曲张患者单用普萘洛尔组的累计再出血率为76.5%，未出血的中位时间为8.0±2.56月；而联用组累计出血率为55.2%，未出血的中位时间为22.0±1.38月。充分显示扶正化瘀方不但不会增加肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的风险，反而可有效降低出血的发生率，充分凸显扶正化瘀复方在改善肝硬化病理组织学方面的优势效应。

（三）扶正化瘀方干预肝纤维化的配伍效应机制

中药复方的配伍理论是中医方剂形成的基础。正交实验结果显示扶正化瘀方抗肝纤维化的主要配伍原理。方中破瘀药—桃仁可促进活化的HSCs凋亡、显著提高肝组织间质胶原酶活性而促进沉积胶原降解，丹参养血活血可显著抗肝细胞损伤。而虫草菌丝抑制纤维化的核心事件HSC活化与胶原生成的作用突出，且与丹参有交互作用。深入阐释其作用机制：影响纤维化相关细胞及物质的代谢通路；抗过氧化损伤保护组织微环境与抑制血管新生；抑制肝星状细胞活化与影响促纤维化因子（TGFβ1等）的细胞内信号转导。

回首抗纤之路，深感中医药传承创新的重要，深切怀念辛勤奉献的先辈们。王玉润先生的开创引领，王宝恩先生的开拓创新，我国抗纤之路的领路人、践行者。抗纤之路能健行致远，有赖于中西医前辈携手协同，江绍基先生、徐肇 先生、姜春华先生等，是他（她）们的指导与支持，给了我们坚定的信心。

展望抗纤之路，深感任重道远，如何抓住机遇、拓展升华，有赖于年轻一代的奋发图强，坚持“文化自信”、产-学-研-医协同作战，不断拓宽抗纤之路，夯实基础、提升质量，明晰中医药抗纤维化的效应基础，求索详实的循证数据，推动中医药走向世界。