重视非酒精性脂肪肝的肝纤维化的诊断与评估

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性代谢应激性肝病，并存体重超重/腹型肥胖、代谢综合征、2型糖尿病时又称代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。

目前全球四分之一以上的成年人口有NAFLD，其中15%-30%患者为非酒精性脂肪性肝炎，而非酒精性脂肪性肝炎患者中并存肝纤维化的比例高达25%，1%-2%的成人因为非酒精性脂肪性肝病发生肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD现已成为美国HCC快速增加的主要原因以及肝脏移植排名第二的病因，亚洲国家NAFLD相关肝硬化和HCC病例亦在增多。

非酒精性单纯性脂肪肝是相对良性肝病，容易逆转且进展缓慢，除非因“二次打击”发生了非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎是单纯性脂肪肝发生肝纤维化和肝硬化的中间阶段，脂肪性肝炎患者肝病残疾和死亡风险显著高于且早于单纯性脂肪肝。肝活检证实的NAFLD患者脂肪性肝炎检出率与肝纤维化分期呈正相关，从无肝纤维化（F0）患者的35%增高至肝硬化（F4)患者的94%，并且非酒精性脂肪性肝炎患者进展期肝纤维化（F3-4）检出率显著高于单纯性脂肪肝患者（17%-21%比2%-11%)。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化是NAFLD特别是脂肪性肝炎患者排名前三的死亡原因，随着心血管疾病和恶性肿瘤的一级和二级预防的有效实施，肝病并发症和死亡将成为影响NAFLD患者疾病负担的重要原因。非酒精性脂肪性肝炎的确诊至今仍只能通过肝活检，然而有创的肝活检组织学检查难以常规用于NAFLD患者单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎的鉴别诊断。

非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化的发生率及进展速度因人而异，基线有无非酒精性脂肪性肝炎甚至并不影响肝纤维化不同分期患者严重肝病的发病风险及全因死亡率。肝纤维化分期是惟一独立预测NAFLD患者远期预后的肝组织学指标。NAFLD患者肝病残疾和死亡风险随肝纤维化进展而增高，危险比（RR值）从F0的1.9倍增加到F4的104.9倍，显著肝纤维化（F2-4）患者较肝纤维化F0-1患者提前10年出现严重肝病（肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌）。有研究报道，217例F3期非酒精性脂肪性肝炎患者中位随访29个月后，48例（22%）进展为肝硬化，258例非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者中位随访30.9月后50例（19%）发生了肝脏相关临床事件，影响NAFLD患者肝病进展的主要因素是肝纤维化及其动态变化，而与基线时的肝脂肪变、气球样变和炎症程度的总积分及其治疗后的变化无关。NAFLD的疾病谱还包括非酒精性脂肪性肝纤维化，意指不伴有肝脏炎症损伤的显著肝纤维化的脂肪肝患者。NAFLD在漫长病程中，肝脏炎症损伤程度变化幅度大且易缓解，而显著肝纤维化和进展期肝纤维化则较难逆转。随访或治疗过程中，患者血清转氨酶恢复正常并不总是反映脂肪性肝炎消退和肝病进展减缓，除非伴随肝纤维化程度减轻，高达60-70%的非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化患者在随访中曾经的脂肪性肝炎可以消退（隐源性肝硬化）。此外，非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化并不是NAFLD并发肝细胞癌的必备条件，38%-50%的肝细胞癌发生在没有肝硬化甚至没有非酒精性脂肪性肝炎的NAFLD患者。肥胖相关脂肪肝通过信号转导和转录激活因子-1、3相互独立的通路分别导致非酒精性脂肪性肝炎和HCC。为此，NAFLD的无创评估及治疗目标不应纠缠于有无非酒精性脂肪性肝炎及其是否缓解，而应重点关注显著肝纤维化、进展期肝纤维化及其动态变化。

最近，美国非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络公布了1773名肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病患者（其中非酒精性脂肪性肝炎占75%）随访4年的结果。研究期间观察到47例死亡事件（其中29例肝纤维化分期为F3或F4），37例肝脏失代偿事件（其中34例为F3或F4），以及9例肝细胞癌（其中7例为F3或F4）。对比发现，基线肝纤维化F4的非酒精性脂肪性肝病患者病死率最高（每100人年1.76例），F3期患者病死率较低（每100人年0.86例），而F0-F2期患者病死率最低（每100人年0.32例），并且随访期间肝脏失代偿（主要发生在F4期患者）是导致非酒精性脂肪性肝病死亡风险增加的唯一因素。为此，预防失代偿和逆转肝硬化是预防非酒精性脂肪性肝病相关死亡事件的关键。对于肝活检组织学检查或肝脏弹性值和FIB-4等无创纤维化评估指标都提示进展期肝纤维化或肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者，应该筛查并定期监测肝癌和食管胃静脉曲张，并需要通过调整生活方式和药物治疗来管理体重和腰围以及优化糖尿病和血脂异常的管理，必要时甚至需要通过内窥镜或外科手术减肥来控制体重。

对于肥胖、代谢综综合征、糖尿病等导致的慢性肝病患者而言，肝功能生化指标酶学异常和肝组织炎症活动提示存在脂肪性肝炎，这类患者甚至可以发生重症肝炎和慢加急性肝功能衰竭，并且与肝病进展密切相关。然而，对于广大肝病患者残疾和病死影响更大的并非肝炎活动和及时让肝炎缓解，从慢性活动性肝炎变成慢性迁徙性或隐匿性肝炎，而是其肝纤维化的有无及其程度的轻重。慢性肝病的自然史以长期无肝脏功能不全的症状或处于代偿期为特征。在这个漫长的阶段，肝纤维化不断进展并最终导致肝硬化和肝癌，进而发生肝脏失代偿，包括肝性腹水，门静脉高压相关出血和肝性脑病。根据肝活检或无创指标（FIB－4、APRI等判别模型与FIBROSCAN/FIBROTOUCH肝脏弹性值的序贯组合）判断有无显著肝纤维化（≥F2）和进展期肝纤维化（≥F3），可以将慢性肝病分为早期（F0和F1）、进展期（F2，F3或F4代偿期肝硬化但无临床显著门静脉高压）以及肝脏失代偿的晚期或终末期等三个阶段。进展期慢性肝病又称代偿期进展性慢性肝病。鉴于肝纤维化进展是一个缓慢、动态的过程，在肝内往往也不是完全同质的，因此在代偿期肝硬化患者中区分严重肝纤维化和肝硬化，即使是通过肝活检也并非易事，这就导致了术语代偿期进展性慢性肝病的提出。如何在广大慢性肝病群体中早期识别代偿期进展性慢性肝病，对于减少肝硬化和肝癌的并发症和死亡非常重要。建议可能有或疑似慢性肝病的患者通过肝纤维化4项等无创模型和肝脏瞬时弹性仪（FIBROSCAN/FIBROTOUCH）筛查有无显著肝纤维化和进展期肝纤维化，进而决定治疗和定期随访方案。