抗生素治疗睑板腺功能障碍的研究进展

孙圣书，黄 悦

0引言

睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction, MGD)是一种慢性、局限性的睑板腺病变，是引起蒸发过强型干眼的主要原因，也是引起后睑缘炎最常见的原因之一[1-2]。MGD早期并不表现明显的体征，但随着病情进展，其睑缘炎和干眼的体征症状愈加明显[3]。MGD的发病机制可能与睑板腺导管阻塞、细菌和炎性介质的影响等有关。有研究指出正常人群睑板腺和眼表的菌群主要有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、棒状杆菌等。当发生MGD或MGD相关睑缘炎、干眼时，眼表菌群发生紊乱，引起细菌异常增殖，诱发一系列相关体征和症状。临床上MGD的治疗方式主要包括物理治疗、药物治疗和其他治疗。其中抗生素药物在针对MGD细菌菌群问题上的治疗具有良好的疗效，得到广大医师的关注。但是缺乏抗生素治疗MGD的作用机制和具体疗效程度的报道总结。因此，本文就近年来抗生素治疗MGD的机制和疗效等研究进展进行综述。

1 MGD概述

1.1MGD的定义与发病机制MGD是一种慢性睑板腺病变，主要特征为睑板腺终末导管阻塞和(或)睑脂分泌的质或量异常，可引起一系列眼表不适症状，甚至可能损伤角膜，影响视功能[3]。MGD可由前部睑缘炎、干眼等眼表长期慢性炎症反应、雄激素缺乏等内部因素引起，也可由不良用眼习惯等外部因素引起[4]。MGD的发病机制目前尚不明确，普遍认为是睑板腺导管阻塞、角化过度和腺泡细胞功能障碍所导致的睑板腺退行性改变[5-6]。在MGD的发展中，细菌和炎性介质的影响、脂溢性皮炎和细胞异常分化等起到了很大影响[7-8]。睑板腺分泌过多的胆固醇酯和游离脂肪酸酯，刺激金黄色葡萄球菌生长，导致眼表菌群紊乱。此外，凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌等产生的酯酶可显著改变眼表及睑板腺周围游离脂肪酸的分布，使泪膜不稳定、刺激睑缘，加重眼表不适症状。眼表游离脂肪酸和细菌脂肪酶的增加可以刺激眼表上皮细胞产生炎症因子，形成炎症微环境。研究表明，眼表菌群紊乱可加重MGD症状[6,9-10]。眼表微生物紊乱可能是导致MGD产生及恶化的主要原因，这为抗生素治疗MGD提供了理论基础。

1.2MGD的临床表现MGD的常见体征主要有睑缘形态改变、睑板腺口变化、睑板腺排出能力异常、睑板腺分泌物性状异常和睑板腺缺失。MGD的症状无特异性，与其他眼表疾病相似，如眼干涩、眼痛、眼磨、眼痒、异物感、视物模糊、眼部分泌物增多和睑缘发红等。

1.3MGD的诊断与治疗MGD的诊断需要综合评估，包括患者的体征、症状和辅助检查。其中睑缘和睑板腺开口异常、睑酯分泌异常、眼部症状是诊断需要考虑的主要方面。MGD的治疗目的是克服炎症、恢复活跃的腺体分泌(包括清除孔道阻塞)、处理干眼等的相关症状。MGD的治疗原则包括病因防止、物理治疗、控制感染、抑制炎症反应和对症治疗。因此，其治疗方法主要有局部物理治疗，如睑缘清洁、眼局部热敷或冷敷、眼睑按摩；局部药物治疗，其中包括人工泪液和眼表润滑剂、局部抗菌祛螨治疗(大环内酯类、喹诺酮类、夫西地酸、妥布霉素地塞米松眼膏等)、局部抗炎药物应用(普拉洛芬、氟米龙、环孢素A等)；全身药物治疗，主要使用抗菌药物，如四环素类药物(多西环素、米诺环素、四环素)、大环内酯类药物等；其他方式治疗，例如手术治疗、配戴湿房镜或治疗性角膜接触镜等[4]。

1.4MGD的抗生素治疗虽然MGD的发病机制有待进一步明确，但越来越多的研究表明，由于眼表菌群紊乱而致的睑板腺脂质被分解，进而引起泪膜不稳定和刺激眼表，是MGD的一个主要成因。在传统细菌培养的基础上，MGD患者结膜囊内表皮葡萄球菌和部分厌氧菌的培养阳性率明显高于健康人[6,11]。并且睑板腺导管阻塞也会进一步诱导细菌增殖，促进脂肪酶和炎症因子产生。不同种类的抗生素根据其各自的抗菌机制，均可发挥抑菌杀菌的作用。抗生素通过抑制细菌分泌脂肪酶等物质，减少对睑板腺脂质成分和脂肪酸分布对眼表症状的影响。部分抗生素还具有抗炎的效果，可起到改善炎症微环境的作用。因此抗生素在MGD眼表细菌方面的治疗是十分必要的，相当一部分研究已表明抗生素治疗MGD的疗效与优越性。

2局部抗生素治疗MGD

临床上，轻中度MGD主要表现为眼表轻微、持续的不适症状，睑缘变钝、增厚，睑板腺开口阻塞等体征，可使用局部抗生素，使用方法主要为点眼或睑缘涂擦，因此一般选用滴眼液、眼用凝胶和眼膏类药物。常用的局部抗生素药物有大环内酯类，如阿奇霉素；喹诺酮类，如左氧氟沙星；氨基糖苷类，如妥布霉素；其他类，如夫西地酸等。

2.1局部使用大环内酯类抗生素治疗MGD 大环内酯类抗生素(macrolides antibiotics，MA)是一系列具有12～16碳内酯环的抗菌药物。其抗菌机制主要是通过抑制细菌核糖体中肽酰转移酶的活性，抑制细菌蛋白质及脂肪酶的合成。同时，MA可减少细胞因子的释放，并对中性粒细胞的趋化和吞噬作用产生影响。MA抗菌谱广，作用范围包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及一些厌氧菌等，作用效果快速。MA可以抑制眼表细菌增殖，有效改善MGD患者的体征，缓解其症状。阿奇霉素(azithromycin)是一种典型的MA，也是研究最为广泛的一种局部使用抗生素，与其他MA相比，阿奇霉素具有更加广阔的覆盖范围、较好的穿透力和较长的半衰期等优点[10,12]。局部使用0.5%、1.0%、1.5%阿奇霉素滴眼液24h后，其泪液浓度保持在7μg/mL[13]。阿奇霉素具有良好的临床抗菌疗效，经常用于预防和治疗各种细菌感染，其主要作用于细菌脂肪酶，防止正常代谢产物和正常脂肪细胞的降解。

除抗菌作用外，阿奇霉素还具有抗炎和促进睑板腺上皮细胞的分化作用，有利于MGD的治疗[14]。阿奇霉素可以阻断核因子kB的激活，导致炎症细胞因子如白细胞介素-6和白细胞介素-8的水平降低[15]，同时抑制角膜上皮细胞、睑缘和结膜细胞产生促炎细胞因子(TNFa和IL-1β)[10,16]，抑制促炎介质(金属蛋白酶MMP-1、MMP-3、MMP-9)和趋化因子的产生，还可以促进转化生长因子β1表达，从而有利于改善炎症微环境。阿奇霉素在抑制促炎因子的同时还可增加抗炎活性[17-18]。此外，一项研究表明，在培养永生化的人睑板腺上皮细胞时，加入适量阿奇霉素可以诱导细胞中游离的胆固醇、胆固醇酯、磷脂和溶酶体的积聚，从而直接促进睑板腺上皮细胞的分化[12]，这对治疗MGD及其相关的蒸发性干眼具有正向作用。这种刺激人睑板腺上皮细胞分化的能力是阿奇霉素所独有的[19]。阿奇霉素的抗菌、抗炎活性以及促细胞分化能力使其在临床治疗MGD上发挥了重要作用。

在治疗MGD及其相关的蒸发性干眼时，局部使用阿奇霉素主要以滴眼液点眼的方式进行。国内外对于局部使用阿奇霉素治疗MGD有广泛的研究，皆取得了良好的结果。例如，Satitpitakul等[20]在一项随机性试验中使用浓度为1.5%阿奇霉素滴眼液对85例中重度MGD患者进行治疗，治疗方式为前2d每日2次，而后改为每日1次持续4wk，经治疗，患者MGD相关症状得到显著性改善。阿奇霉素滴眼液其余治疗结果的相关研究见表1。

表1 局部抗生素治疗MGD及MGD相关睑缘炎、干眼的作用效果

2.2局部使用喹诺酮类抗生素治疗MGD 喹诺酮类抗生素(quinolone antibiotics)是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药。喹诺酮类抗生素通过与细菌DNA复制必需的酶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)结合，来抑制细菌DNA的正常复制与合成，从而发挥杀菌活性[29-30]。喹诺酮类抗生素的杀菌活性具有浓度依赖性，浓度越高，杀菌效果越好，其主要作用于革兰阴性菌。但随着广泛使用，很多细菌对其产生了耐药性。虽然目前喹诺酮类抗生素的耐药菌株逐渐增多，但喹诺酮类抗生素具有抗菌谱广的优点仍可作为预防眼部感染和眼内炎症的优选药物。

左氧氟沙星(levofloxacin tablets)是第3代喹诺酮类抗生素，是氧氟沙星的左旋体，其抗菌谱广，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。左氧氟沙星的特殊化学结构使其脂溶性与水溶性的平衡较好，因此具有良好的组织穿透性，是十分重要的眼科局部应用抗生素[28]。在最近的一项研究中表明，眼表皮葡萄球菌对左氧氟沙星19.5%的中度敏感，与其他抗生素相比，左氧氟沙星的耐药性相对较低，仅为12.2%。在治疗MGD时，左氧氟沙星具有良好的效果[28]，见表1。

2.3局部使用氨基糖苷类抗生素治疗MGD 氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)是一类具有氨基糖与氨基环醇结构并由糖苷键连接成苷的抗生素。由于氨基糖苷类抗生素主要通过作用于细菌的核糖体，阻止细菌合成蛋白质的各个阶段，使细菌无法正常产生蛋白质，进而起到抑菌的作用[31]，赋予其抗菌活性高、不与其他抗生素产生交叉耐药性的优点，能够有效抑制MGD引起的眼表细菌紊乱。氨基糖苷类抗生素是亲水性抗生素，主要作用于革兰阴性菌。因其在胃肠道不易吸收，一般采用局部方式给药。

妥布霉素(tobramycin)是眼科临床上较为常用的一种氨基糖苷类抗生素，常与糖皮质激素如地塞米松或氯替泼诺等具有抗炎活性的药物联用，这样可以结合二者抗炎抗菌活性，在MGD治疗上具有良好的疗效。有研究表明，妥布霉素地塞米松眼膏用于治疗MGD时有效率达76.31%，当和物理按摩联用时有效率增加到91.89%[32]，见表1。

2.4局部使用其他类抗生素治疗MGD 夫西地酸(fusidic acid)是一种脂溶性抗生素，可以穿透各种生物屏障，对革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，但对革兰阴性菌作用不大。此药物具有不良反应相对较少的优点[33]。夫西地酸通过抑制细菌核糖体中的延长因子来阻止细菌蛋白质合成，进而抑制细菌生长和繁殖。由于作用机制不同，夫西地酸很少和其他抗菌药产生交叉耐药[33]。有研究使用1%夫西地酸治疗睑缘炎及相关MGD，有75%患者症状有所改善，并且细菌对于夫西地酸的敏感性较高[34-35]。但是由于大肠杆菌、鲍曼不动杆菌等革兰氏阴性菌对夫西地酸不敏感，也限制了其使用范围。

3全身抗生素治疗MGD

对于重度MGD或合并全身皮肤炎性反应疾病患者，其可表现出中或重度的临床症状，影响生活或工作，可见其睑缘肥厚、新生血管明显伴有睑板腺口脂栓形成，角膜上皮及浅基质层有损伤。此时建议患者使用全身抗生素治疗，使用方法主要为口服。常用的全身抗生素药物有大环内酯类，如阿奇霉素；四环素类，如多西环素、米诺环素、四环素等。但在用药期间应密切关注药物不良反应。

3.1全身使用大环内酯类抗生素治疗MGD 大环内酯类抗生素(MA)具有抗菌和抗炎活性，在临床上应用广泛。研究表明口服MA可以治疗一定程度的MGD，并取得了良好的效果[36]。口服的主要副作用是胃肠道反应，长期服用会增加不良反应风险。

阿奇霉素是一种长效抗生素，其血浆半衰期为35～48h，组织半衰期为68～76h，在停止给药后，其有效抗菌至少可以维持10d[37]，因此可以提供有效的抗菌和良好的免疫调节作用。口服阿奇霉素治疗MGD有广泛研究和应用，能有效改善MGD和睑缘炎的临床症状和体征，见表2。口服阿奇霉素可以作为中重度MGD的治疗方案，相较于口服四环素类抗生素治疗MGD，阿奇霉素具有治疗效果明显、治疗时间短和副作用小等优点。

3.2全身使用四环素类抗生素治疗MGD 四环素类抗生素(tetracyclines)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，通过细菌核糖体发挥作用，阻止肽链与氨基酰基t-RNA分子的结合，从而抑制细菌蛋白质合成[41]。四环素类抗生素具有良好的耐受性和副作用(如偶尔的胃肠不适、头痛等)较小的优点[42]。对于不能耐受四环素或有禁忌证的患者，可使用多西环素、米诺环素替代，一般疗程为1～2mo[2]。多西环素和米诺环素被认为具有更高的脂溶性，可显示出对组织和分泌物的高渗透性[41]。

3.2.1多西环素多西环素(doxycycline)是一种四环素衍生物，又称强力霉素，能够削弱细菌脂肪酶的产生，从而减少可能加剧疾病的有毒游离脂肪酸。研究表明，口服多西环素治疗MGD可显著改善MGD和睑缘炎的体征[36,41-43]，见表2。但长时间服用多西环素会增加产生副作用的风险，如胃肠道紊乱、皮肤瘙痒和荨麻疹等。常用剂量为每天200mg，一般1～2mo。

表2 全身抗生素治疗MGD及MGD相关睑缘炎、干眼的作用效果

3.2.2米诺环素米诺环素(minocycline)又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素半合成衍生物，是四环素类抗生素中杀菌作用最强的一种。此外米诺环素的脂溶性明显高于其他四环素类药物，这使得其抗菌活性进一步加强。有研究显示，口服为期3mo的米诺环素治疗MGD，可使患者睑缘厚度和血管化程度得到明显改善[41]。但长期服用也可引起胃肠道功能紊乱等副作用。常用剂量50～100mg，每天1～2次。

4总结及展望

近年来，MGD的治疗理念不断更新、治疗方式不断进步，其治疗效果也得到了极大的提升。其中，随着抗生素治疗MGD研究的逐步深入，为MGD治疗的选择提供更多参考依据。抗生素通过抑制眼表细菌生长和炎症反应、调整紊乱的眼表菌群，来改善眼表及睑板腺周围因细菌改变而引起的游离脂肪酸分布异常，进而缓解MGD患者的眼部不适症状和体征。虽然各种抗生素的抗菌机制不同，但均可在一定程度上抑制细菌、减轻炎症，有助于维持泪膜稳定，恢复眼表功能。

局部或全身抗生素治疗MGD各有其优缺点。例如，局部抗生素具有施用简便、见效迅速及副作用小的优点，但对于重度MGD患者眼表细菌的控制有所不足。全身抗生素治疗可以协同人体免疫系统对眼表菌群紊乱达到有效治疗，但是存在治疗周期长、易产生耐药性及副作用大的缺点。可根据MGD患者的严重程度及其对药物的耐受性适当选用局部或全身抗生素治疗。对于中度和轻度MGD患者，可使用阿奇霉素滴眼液等局部治疗，短期内抑制细菌、改善症状体征。对于重度和部分中度MGD患者，可采取局部和全身抗生素(如多西环素)协同治疗，并交替使用抗生素降低产生耐药性的概率。其中部分抗生素在使用期间应密切关注不良反应，如阿奇霉素口服时引起的胃肠道反应，并及时做出相应调整。总的来说，眼表局部抗生素治疗MGD较全身治疗更安全，且副作用较小，故可作为大多数抗生素使用的首选方式。对于症状体征表现较为严重，甚至影响生活工作的患者，建议根据全身情况，适当选用口服抗生素治疗。在使用抗生素治疗MGD的同时，联合物理治疗(如睑缘清洁、眼睑热敷按摩)和其他药物治疗(如人工泪液、免疫抑制剂)，可从不同机制角度提高MGD的治愈率。

临床上，相当一部分患者仅通过使用人工泪液和(或)物理治疗来短时间缓解其眼部不适症状。但实际上，其眼部相关体征和眼表菌群紊乱并没有从根本上得到改善，甚至进一步影响眼表健康，并未达到长期治疗效果。这很可能与MGD引起的眼表细菌增殖和菌群紊乱未被矫正有关，因此合理选择并使用局部或全身抗生素治疗MGD是有必要的，也为临床医生和患者提供了新的治疗策略。目前，关于MGD的研究主要集中在不同治疗方式对MGD治疗的治疗效果[21,44]。基于此，可进一步探索不同程度MGD与眼表不同细菌种类、分布和菌量的关系等，为更加准确地针对性使用抗生素提供理论依据。通过本文的介绍，希望可以提高临床医生对使用抗生素治疗MGD的关注，增加与其相关的高质量研究，为完善MGD的治疗提供更丰富的方案与更有力的证据。