金水六君煎加减联合西药治疗支气管哮喘慢性持续期肺肾两虚证30例

徐峰圣 ，吴润华，杨 萍 ，廖 燃，王奕锦，陈 沁，4*

（1.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；2.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350122；3.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004；4.福建中医药大学临床技能教学中心，福建 福州 350122）

哮喘是以反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状为主要表现，伴有气道高反应性和可变气流受限的慢性气道过敏性炎性疾病。因该疾病过敏原复杂多样，患者极难完全脱离变应原暴露，且依从性参差不齐，不同个体耐药程度不均，往往导致病程反复迁延，病情控制不佳。支气管哮喘属中医“哮病”范畴，中医药在控制患者哮喘发病、改善患者免疫功能方面有较好疗效。为了提高支气管哮喘整体控制水平，探究其潜在发病机制，本研究选取肺肾两虚型2、3 级支气管哮喘慢性持续期患者60例为研究对象，探讨金水六君煎加减联合西药治疗支气管哮喘慢性持续期肺肾两虚证的疗效及对患者免疫功能的影响，现报告如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 根据《支气管防治指南（2016年版）》［1］诊断为2、3 级支气管哮喘慢性持续期。

1.2 中医辨证标准 根据《中医内科病证诊断疗效标准·哮病（修订版）》［2］辨为肺肾两虚证，症见：气短息促，动则为甚，腰膝酸软，脑转耳鸣，不耐劳累，或五心烦热，颧红，口干，舌质红、少苔，脉细数；或畏寒肢冷，面色苍白，舌苔淡白，舌质胖，脉沉细。

1.3 纳入标准 ①年龄15～75 岁；②患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并肺部恶性肿瘤、肺部感染性疾病、肺结核等其他呼吸系统疾病者；②合并肺部以外其他组织和器官恶性肿瘤或精神疾病者；③合并传染性疾病，如乙型肝炎、COVID-19 型肺炎等；④孕妇及哺乳期妇女；⑤对本试验药物过敏者；⑥其他不适合本研究的患者。

1.5 一般资料 选取2020年3月—2021年3月在福建中医药大学附属人民医院呼吸科门诊就诊的2、3 级支气管哮喘慢性持续期肺肾两虚证患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。2组性别、年龄、病程、哮喘严重程度分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较（）

表1 2组一般资料比较（）

组别例数性别男女年龄/年病程/年哮喘严重程度分级2级3级对照组观察组30 30 13 16 17 14 46.51±7.92 45.25±7.23 14.65±11.60 15.38±10.26 11 12 19 18

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予布地奈德福莫特罗粉（信必可都保，AstraZeneca AB，产品批号：XKCM）吸入治疗，4.5 µg/吸，1 吸/次，2次/d，疗程8周。

2.1.2 观察组 在对照组基础上加用金水六君煎加减口服，药物组成：当归9 g，熟地黄15 g，法半夏12 g，陈皮 12 g，茯苓 12 g，黄芪 20 g，淫羊藿15 g。每日1 剂，首煎加水500 mL 取汁200 mL，次煎加水400 mL 取汁200 mL，两次药液混匀，早晚饭后各温服200 mL。疗程8周。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效判定标准 参照《中医内科病证诊断疗效标准·哮病（修订版）》［2］，计算中医主症＋次症的积分，以积分下降程度判定。主症：喘息，胸闷，气短，动则加重，神疲，痰清涎，肢体欠温，舌体胖大，舌质淡，舌齿痕。次症：颜面浮肿，痰多，易感冒，畏风寒，乏力，头昏，耳鸣，腰膝酸软，小便频数，夜尿频多，下肢水肿，舌苔滑润，舌苔薄，舌苔白，脉沉，脉缓。临床控制：积分下降≥95%；显效：积分下降≥70%且＜95%；有效：积分下降≥30%且＜70%；无效：积分下降＜30%。

2.2.2 哮喘控制水平测试 采用哮喘控制水平测试（ACT）问卷评分评估哮喘控制情况［3］。 该问卷共5 个问题，先记录每个问题的评分，再将每一题的分数相加得出总分。总分20～25 分代表哮喘控制良好；16～19 分代表哮喘控制不佳；5～15 分代表哮喘控制很差。

2.2.3 肺通气功能监测 采用美国Sensormedics 公司生产的肺功能仪（型号：Vmax 229）检测第1 秒用力呼气容积（FEV1）、最大呼气峰流速（PEF）评定。

2.2.4 气道炎症水平测定 采用瑞典Aerocrine 公司生产的NIOX VE-RO 分析仪，参照美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）推荐的指南中发布的标准［4］，检测呼出气一氧化氮（FeNO）值来评定。正常参考值：儿童5～20 ppb，成人4～25 ppb。

2.2.5 调节性T 细胞（Tregs）数量及CD4+CD25+Foxp 3+Treg 比例测定 采集患者外周静脉血，从全血中分离血单核细胞，细胞悬液加入抗人CD4-FITC，CD25-PE 单抗，避光染色，用染色缓冲液洗涤；再加固定、透膜剂，暗孵，加透膜缓冲液重悬，加入大鼠血清封闭；再加入PE 标记的抗人Foxp3 抗体，4℃暗孵洗涤，加染色缓冲液混重悬；采用美国BD 公司的FACS CantoⅡ型流式细胞仪进行检测，结果分析采用Cellquest 软件。在FSC-SSC 点图上选定淋巴细胞群，然后分析该群细胞中的Treg 数量。以CD4+和SSC 设门，选择CD4+细胞分析其中CD25+和Foxp3表达，并按CD25+表达程度的不同设门分析Foxp3细胞所占比例。

2.3 统计学方法 应用SPSS25.0 软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以（）表示，采用t检验；计数资料用χ2检验。

3 结 果

3.1 2组疗效比较 见表2。

表2 2组疗效比较

3.2 2组治疗前后ACT 评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后 ACT 评分比较（） 分

表3 2组治疗前后 ACT 评分比较（） 分

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。

治疗后18.62±3.831）20.95±3.911）2）组别对照组观察组例数30 30治疗前14.15±3.57 13.96±3.78

3.3 2组治疗前后FEV1、PEF、FeNO 比较 见表4。

表4 2组治疗前后 FEV1、PEF、FeNO 比较（）

表4 2组治疗前后 FEV1、PEF、FeNO 比较（）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。

FeNO/ppb 38.21±12.56 23.72±7.511）37.68±13.17 19.57±7.281）2）组别对照组例数30观察组30时间治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1/L 1.10±0.18 1.37±0.261）1.09±0.17 1.51±0.251）2）PEF/L 2.61±0.69 3.10±0.511）2.52±0.53 3.39±0.561）2）

3.4 2组治疗前后Tregs 数量及CD4+CD25+Foxp3+Tregs 比例比较 见表5。

表5 2组治疗前后CD4+CD25+Foxp3+ Tregs比例及 Tregs 数量比较（）

表5 2组治疗前后CD4+CD25+Foxp3+ Tregs比例及 Tregs 数量比较（）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.055。

组别例数对照组30观察组Tregs/（KU/L）486.53±288.67 452.69±256.341）475.28±290.45 324.31±116.201）2）30时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD4+CD25+Foxp3+Tregs/%4.79±0.95 5.23±1.481）4.83±0.99 6.25±1.521）2）

4 讨 论

哮喘是由多种细胞及细胞组分介导的气道炎性疾病，在我国14岁以上人群中整体发病率为1.24%，整体控制率为28.7%～44.9%，并且存在患病率上升的趋势，哮喘发病危险因素包括吸烟、非母乳喂养、遗传、变应性鼻炎等［5-7］。常规西医治疗药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂等，以抗炎、解痉、抗过敏，但因哮喘无法得以根治，所以哮喘的治疗目标是实现“哮喘的总体控制”［8］，即当前症状控制，同时降低再发作风险。

大多数哮喘患者的发病机制是一种气管延伸到小气道的气道过敏性炎症，该类型过敏性炎症反应由辅助型T 淋巴细胞2（Th2）驱动，通过分泌IL-4、IL-5 及 IL-13 诱导一系列病理、生理性反应，如气道嗜酸性炎症、高血清免疫球蛋白E（IgE）水平和气道高反应性（AHR）［9-10］。辅助性T 淋巴细胞分为1 型（Th1）和 2 型（Th2），Th2/Th1 细胞失衡理论被用来解释哮喘气道炎症的发病机制，该理论认为Th1 细胞分化不足是导致Th2 细胞过度分化的主要原因，但随着免疫学研究的深入，该理论暴露出明显的局限性［11］。近年来，Tregs 的重要性越来越被研究者重视，Tregs 可以抑制自身抗原诱导的免疫应答，并可以调节外部抗原诱导的免疫应答，在维持外周免疫耐受中起着关键作用［12］。研究表明：Tregs 分化不足和功能缺陷是Th2 反应增强和哮喘的重要发病原因。有动物研究发现Treg 细胞通过分泌白细胞介素（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），抑制Th2 细胞，从而抑制过敏炎症反应，而阻断TGF-β 或 IL-10 则加重气道炎症和 AHR［13］。CD4+CD25+Foxp3+Tregs 是一种具有特异性表达的Tregs亚群，特异性表达了CD4+、CD25+及叉头状螺旋转录因子（Foxp3）［14］。动物研究表明：CD4+CD25+Foxp3+Tregs 在哮喘发展过程中发挥重要作用，药物干预后在改善大鼠哮喘症状的同时，可显著增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 数量并且促进 Foxp3 表达［15-16］，另一项相关研究也获得相似结果［17］。因此，CD4+CD25+Foxp3+Tregs 数量及Foxp3 表达，可以反映支气管患者免疫抑制水平。

支气管哮喘属中医学“哮病”范畴，系痰伏于肺，复加外邪侵袭、饮食不当、情志刺激、体虚劳倦等诱因引动触发，导致气滞痰阻，肺气宣降功能失常。慢性持续期肺肾两虚证患者多属本虚标实，因哮病久发，肺肾摄纳失常，气不归原，痰饮伏肺，肺气上逆致病情反复持续。金水六君煎出自《景岳全书》，用于治疗“肺肾虚寒，水泛为痰，或年迈阴虚，气血不足，外受风寒，咳嗽呕恶，多痰喘急等症”［18］。方中熟地黄补益先天之本，当归补血活血，以助肺主气、肾纳气之功；半夏燥湿化痰，陈皮理气燥湿，茯苓健脾渗湿，可增强祛痰之功；再加入黄芪益肺补虚，淫羊藿温肾壮阳。全方扶正与驱邪并行，燥湿化痰与补血养阴并举，金水相生，共奏益肺补肾、化痰平喘之功效。

本研究结果显示：金水六君煎加减联合信必可都保治疗慢性持续期支气管哮喘患者肺肾两虚证可提高疗效，改善患者症状及肺功能，增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 数量，降低 FeNO 值。FeNO 是气道T2 炎症（Th2 细胞因子驱动的哮喘炎症）重要的生物标志物之一［19］，该指标的降低，提示辅助性T淋巴细胞因子驱动的气道炎症及气道高反应性得到缓解。因此，金水六君煎加减治疗哮喘的作用机制可能是增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 数量，改善外周免疫反应，增加机体对过敏原的耐受性，抑制哮喘发展过程中的炎症反应。故为有效达到哮喘的控制目标，应采用中西医结合治疗，优势互补。