基于肠道菌群探讨清肝化痰法干预原发性高血压的作用机制

赵睿学 荆鲁

[摘要]肝火亢盛夹痰是原发性高血压的重要病机关键，临床应用清肝化痰法治疗原发性高血压多能够取得良好疗效，但作用机制尚未完全阐明。近年来，大量研究证实，肠道菌群在原发性高血压的发生发展过程中起着不可忽视的作用。现代中医药理论研究表明，肝、脾功能失常与肠道微生物菌群失调密切相关。本文阐述了清肝化痰法治疗原发性高血压的现代理论基础，并基于肠道菌群理论探索清肝化痰方药治疗高血压效应机制，以期找到治疗高血压的新思路和研究方向。

[关键词]原发性高血压;肠道菌群;清肝化痰法;机制

[中图分类号]R259    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）02-0029-05

Discussion on the mechanism of intervention of liver-clearing and phlegm-resolving therapy on essential hypertension based on intestinal flora

ZHAO Ruixue1    JING Lu2

l.Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China;2.Eye Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China

[Abstract] The overabundant liver-fire and phlegm syndrome is the key to the pathogenesis of essential hypertension. Clinical application of liver-clearing and phlegm-resolving therapy can achieve good results in treating essential hypertension，but the mechanism has not been fully clarified. In recent years，a large number of studies have confirmed that intestinal flora plays an important role in the occurrence and development of essential hypertension. Modern theoretical researches of traditional Chinese medicine show that the dysfunction of liver and spleen is closely related to the imbalance of intestinal microbial flora. In this paper，the modern theoretical basis of liver-clearing and phlegm-resolving therapy in treating essential hypertension was expounded，and the mechanism of liver-clearing and phlegm-resolving prescription in treating hypertension was explored based on intestinal flora theory，in order to find new ideas and research directions for treating hypertension.

[Key words] Essential hypertension;Intestinal flora;Liver-clearing and phlegm-resolving therapy;Mechanism

原發性高血压是临床最常见的慢性病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素。根据《中国心血管健康与疾病报告2020》，我国成年人高血压人数大约2.45亿，2017年，中国有254万人死于高血压，其中95.7% 死于心血管病（cardiovascular disease，CVD）[1]。到目前为止，医学界对原发性高血压的病因及病理机制仍未完全明确，治疗以降压对症治疗为主。随着现代技术及生物医学的发展，有关机体代谢调控的研究发现肠道微生物与原发性高血压有着密切关系[2]。临床研究表明，中医药能够显著降低原发性高血压患者血压水平，并且能够改善其伴随症状。口服中药在人体内吸收、代谢、排泄的过程中，不可避免地与肠道微生物接触，从而产生相互作用。因此，中药与肠道微生物菌群的相互作用，可能是中药治疗疾病的相关机制之一，肠道菌群在口服中药治疗各种疾病的过程中可能起着至关重要的作用。清肝化痰方是基于肝火亢盛夹痰的重要病机关键以及体质因素，并结合最新药食同源目录而拟定的高血压基本治疗方。本文阐述了清肝化痰法治疗原发性高血压的现代理论基础，并基于肠道菌群理论，探讨清肝化痰方治疗原发性高血压的作用机制，为中医药通过调节肠道微生物状态治疗原发性高血压提供新思路。

1    清肝化痰法治疗原发性高血压理论渊源及与肠道菌群内在联系

传统中医并无高血压的概念，但根据大部分患者临床表现、病程变化及预后转归等，可归属于中医眩晕、头痛等范畴。在国家技术监督局1997年制定的《中医临床诊疗术语》（疾病部分）[3]中，对常见疾病中医病名的定义进行了规范，其中将风眩对应为原发性高血压的中医病名。并认为眩晕是由风阳上扰清窍，痰瘀等病理产物内阻血络导致清窍失养，脑髓不充，最终表现为以头晕目眩为主要症状的疾病。其病性为本虚标实，以肝肾阴虚为本，肝火亢盛、痰浊内蕴为标，正如明·虞抟在《医学正传·眩晕》中指出“其人湿痰滞于上，阴火起于下，是以痰挟虚火，上冲头目，……治以清痰降火为先。”故肝火亢盛夹痰是原发性高血压的重要病机关键，清肝化痰法为治疗原发性高血压的重要治法之一。

1.1    肝火亢盛是原发性高血压的重要病机特点，肝失疏泄影响肠道菌群分布

在中医古代典籍中有诸多从“肝火”论治“眩晕”“头痛”的记载。早在内经时代，《素问·至真要大论篇》：“诸风掉眩，皆属于肝”。时至金元，刘完素在《河间医籍》中述道“诸风掉眩，皆属于肝，火之动”，主张“眩”从“火”立论，并提出火的形成与肝密切相关。至清代，叶天土在《临证指南医案·眩晕门》提出，眩晕乃是“肝胆之风阳上冒”。以上古代医学典籍在不同时代，从不同角度论述“肝火”是“眩晕”“头痛”的重要病机特点，这与肝的生理功能是密切相关的：肝主疏泄，疏泄不足，肝郁气滞，肝内藏相火，故肝郁易从火化;或暴怒引发肝火;或因情志所伤，五志过极化火，引动肝火，即如朱丹溪所云“气有余便是火”。因此，原发性高血压易出现肝火的病理变化。

传统中医认为肝脾相关，“食气入胃，散精于肝”，故木得土而生，现代生理学也认为肠胃吸收的营养物质最终进入肝脏作为其能量基质。传统中医理论肝的功能在现代解剖学中也有所体现，如“肝主疏泄”与肝脏分泌胆汁及代谢功能相似，肝脏分泌胆汁，促进肠道蠕动从而促进消化，胆汁酸可影响肠道菌群分布;其代谢作用可清除来自肠道菌群有害产物、环境毒素等叫故“土得木而达”。若肝火亢盛，疏泄功能失常则胆汁分泌异常、肝代谢功能失常，导致肠道菌群分布失衡，肠道微生物代谢产生的有害物质如内毒素等通过门静脉进入肝脏，引起炎症反应、氧化应激等[5]，炎性因子又反作用于肠道微生物，因此肠道菌群与肝功能相互影响。

1.2    痰浊内蕴是原发性高血压的主要病理因素，脾虚生痰与肠道菌群失调密切相关

历代医家总结“眩晕”“头痛”的病因不外乎为风、火、痰、瘀、虚，但其中痰浊影响最为广泛，故有“百病多因痰作祟之说”。时至今日，随着时代飞速发展，物质生活极大丰富，现代人饮食结构发生改变，饮食偏于肥甘厚腻，易伤脾胃，再加上生活节奏快，精神压力大，思虑过度更加重损伤脾胃。脾主运化，脾失健运不能运化水谷精微，从而致水饮内停，聚而生痰，痰浊中阻，清阳难升，终致发为眩晕。所以在当下，痰浊在原发性高血压的病因病机中可能占据更重要地位。现代中医体质学认为疾病发展的关键因素在于个体的体质，脏腑气血阴阳的偏颇是引发疾病的内在因素[6]。不同体质类型的人高血压患病概率不同，据调查，痰湿质是高血压患病率较高且最常见的体质类型之一[7-8]。痰湿质与肥胖，高脂血症、高尿酸血症、心脏病、糖尿病等多种疾病密切相关[9-10]。

中医基础理论认为，脾为后天之本，主运化，是气血化生之源。饮食水谷通过脾的运化功能转化为供人体吸收的精微物质并输送全身，以维持人体正常的生理活动，这与现代研究肠道菌群参与人体消化吸收代谢过程作用相似。《灵枢》：“脾者，主为卫”，《金匮要略》：“四季脾王不受邪”。说明脾还有保护人体免于外邪侵袭的功能，这与肠道菌群能够使宿主产生广泛的免疫屏障的功能相统一。研究表明肠道菌群对机体的营养、代谢及免疫作用充分体现脾功能的生物学内涵[11]。脾虚痰湿内生，“运化、为卫”功能失常，机体平衡状态被打破进而导致菌群失调，同时，肠道菌群失调可进一步影响机体对水谷精微的运化吸收，从而进一步加重了脾虚症状[12]。因此，脾虚生痰与肠道菌群失调密切相关。

中医认为肝主疏泄，肝火亢盛则克伐脾土，亦可致脾失健运，水湿内停，气血津液的正常输布与代谢就受到影响，呈现炼津成痰的病理变化，同时痰浊内蕴又能郁而化热化火，正如《丹溪心法》中提到“湿土生痰，痰生热”“头眩，痰夹气虚并火，治痰为主，……盖无痰不能作眩，痰因火动”。肝火亢盛与痰浊的相互影响，恰如缪仲淳所言之“内热弥甚，煎熬津液，炼结成痰”，因此原发性高血压的病机特征常呈现出肝火亢盛而动风，风阳夹痰上蒙清窍，清窍不利，终致发病。肝火亢盛与痰浊相互影响，可能进一步影响肠道菌群分布与稳态，因此，清肝化痰法通过调节肠道菌群治疗原发性高血压的作用值得探索。

2    清肝化痰方研究现状

2.1    治疗原发性高血压相关研究

清肝化痰方是基于肝火亢盛夹痰的重要病机关键以及体质因素而拟定的高血压基本治疗方，临床疗效显著。本方由茯苓、决明子、枸杞子、夏枯草、陈皮、玉米须等组成，具有清肝化痰，健脾益肾之功效。方中以茯苓为君药，利水渗湿、宁心安神，仝小林教授治疗高血压时根据患者情况的不同茯苓用量为30～120 g，并且取得明显效果[13]。方中以决明子、枸杞子、夏枯草共为臣药。决明子清上又能利下，既可平肝阳治疗头痛眩晕，又能清肠通便，给痰湿之邪以出路。枸杞子滋补肝肾，益精明目，其甘平质润，填补肝阴，用枸杞一方面可防因淡渗太过而伤阴，另一方面为“滋水涵木”之义，使肾水得滋，肝木得平。夏枯草味苦寒，能清热泻火，明目、消肿、散结。三药共为臣，利水湿、平肝阳、清头目。方中以玉米须为佐药，利尿降压，利湿降脂。以陈皮为使药，健脾燥湿，与茯苓、玉米须相合，化痰降压，理气和中，使人体气机通畅，痰湿得以消除。诸药相合，共奏平肝清热、化痰降压之功。现代药理学研究也提示，决明子浸出液[14]、枸杞子多糖[15]、夏枯草[16]、玉米须多糖[17]、川陈皮素[18]等均具有显著的降压作用。

2.2    调节肠道菌群相关研究

目前尚无清肝化痰方全方调节肠道菌群的相关研究，但大量研究提示，清肝化痰方所含中药及有效成分具有良好的调节肠道菌群的作用。其中，茯苓能有效提高小鼠体内双歧杆菌的水平[19]。决明子水提物可以调节高脂饮食诱导的菌群紊乱，恢复肠道菌群结构[20]。枸杞子提取物对肠道菌群失调小鼠肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌的生长具有明显的恢复作用，且具有显著的益生元特性[21]。玉米须总皂苷对沙门菌、枯草杆菌、大肠埃希菌和变形杆菌均有一定的抑制作用;玉米须多糖剂量增高，益生菌乳杆菌和拟杆菌的数量明显增多[22]。陈皮提取物能够促进鼠肠道菌群的多样性指数升高，同时改变肠道菌群结构[23]。以上研究提示，清肝化痰方药及其有效成分调节肠道菌群的作用值得進一步探索。

3    调节肠道菌群干预血压的相关认识

3.1    通过调节肠道菌群而改善血管内皮功能、抑制氧化应激及血管炎性状态调控血压

动物实验及临床试验发现，免疫系统失调、炎症是高血压的标志性变化，并且在高血压动物模型中也证实与高血压相关脑区的神经炎症[24]。大量临床和实验研究表明，全身炎症和高血压密切相关[25]。现代生物医学表明，肠道微生物与肠壁黏膜淋巴组织共同参与机体免疫、炎性反应：双歧杆菌参与免疫系统的成熟及调节，乳酸杆菌能够明显抑制血管的氧化应激及炎性反应[26]。有研究表明，乳酸杆菌抑制氧化应激及炎性状态机制可能是其发酵物作用于免疫系统，从而促进T细胞的增殖，并释放大量的白细胞介素10（IL-10），从而抑制还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）的活性，从而减少活性氧的生成，抑制高血压相关的炎症及氧化应激反应，保护血管内皮细胞[27]。

清肝化痰方药大多能够提高肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌数量，因此，清肝化痰方药可能通過改善肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌数量，继而改善血管内皮功能、抑制氧化应激及血管炎性状态调节血压。

3.2    通过脑-肠-微生态轴调控血压

高血压中枢调节机制较复杂，研究表明脊髓、延髓、脑桥、下丘脑等中枢均与高血压相关。脑-肠轴是胃肠功能和中枢神经系统（central nervous system，CNS）进行相互作用的双向调节轴。而肠道微生物的代谢产物和由肠道菌群直接或间接产生的各种神经递质能够影响中枢神经系统，构成了其发挥调控的物质基础[28]，被称为脑-肠-微生态轴。

肠道微生物的主要代谢产物短链脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）[29]，包括乙、丙、丁酸，是目前研究最广泛的三种脂肪酸，大量研究证实在肾脏和血管及交感神经节中存在特定的短链脂肪酸受体——G-蛋白偶联受体41（G-protein coupled receptor 41，Cpr41）oNiranjana 等[30]发现SCFAs可以通过调节血管平滑肌细胞Gpr41从而降低血压。此外，有研究表明，丁酸盐在特定的转运蛋白协助下能够穿透血脑屏障[31]，其有可能直接作用于CNS。有研究发现[32]，下丘脑室旁核中也存在有短链脂肪酸受体，而且动物实验表明，在侧脑室内注射丁酸盐能够明显降低自发性高血压大鼠和正常对照组大鼠的血压水平。同时，在交感神经节上也发现了SCFAs受体Gpr41，SFCAs也可以通过作用于交感神经节上Gpr41直接调节交感神经系统，从而参与血压的中枢调[33]。

清肝化痰方中药物可能通过改变肠道菌群结构致使益生菌数量增多，有害菌减少，而使肠道菌群代谢产生的SCFAs含量增高，通过调控脑-肠- 微生态轴来调节血压进而发挥降压作用。

3.3    通过改善肠屏障作用调控血压

除此之外，肠道微生物也是肠屏障中的重要组成部分。肠道微菌群及其代谢产物可通过一定方式抑制外源致病菌的生长，从而保护宿主免受外源致病因素进入机体内循环，SCFAs可以调节一些免疫细胞的功能，如T细胞的分化，巨噬细胞的杀菌活性等来抑制致病菌生长[34-35]。肠屏障的损伤会引起细菌肠道内毒素、病原体，随着门静脉系统血液循环进入肝脏，从而改变先天免疫引起全身炎性反应间接影响血压。

研究表明清肝化痰中药物能够调节肠道菌群紊乱保护肠屏障，从而减少肠源性内毒素入血，进而间接发挥降压作用。

4    不足与展望

肝火亢盛夹痰是原发性高血压的重要病机关键，清肝化痰法治疗原发性高血压疗效确切，但机制尚未阐明。肠道菌群被誉为“打开中医药宝库的钥匙”，目前，基于肠道微生物的中医药治疗原发性高血压研究正在逐步开展，也取得了一些成果，大量研究表明，肠道微生物能够影响原发性高血压的发生发展。但由于肠道微生物易受环境、饮食、应激等各种因素影响，并且高度个性化，也成为临床研究开展的难点。因此，这一新兴领域还需要进行更深入、合理的研究设计及临床试验。

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