临床药师对肿瘤化疗患者医嘱点评分析

何苗苗　谢六生　刘光斌　王艳

关键词：抗肿瘤药物;合理使用;医嘱点评

中图分类号：R969.3 文献标志码：A

恶性肿瘤随着人口老龄化、经济发展、环境因素、生活方式等的改变已跃居我国居民死因的首位，恶性肿瘤居全球疾病死因的第2位[1]。2019年国家癌症中心发布最新中国肿瘤现状和趋势显示：我国发病率较高的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌，食管、乳腺癌、甲状腺癌等，肺癌居男性发病率第1位，乳腺癌居女性发病率第1位。肿瘤的治疗手段多样，化疗是综合治疗的基本手段之一，臨床应用广泛，绝大多数抗肿瘤药物的安全范围小、选择性低、在杀灭肿瘤细胞的同时对正常组织、器官产生毒副作用。临床合理的使用抗肿瘤药物是提高患者生活质量及生存率、降低复发率、病死率的关键所在。因此，对抗肿瘤药物的不合理使用进行点评和干预，具有重要的临床意义。笔者于2019年1月～12月对本院抗肿瘤药物的医嘱进行专项评析，旨在提高抗肿瘤药物的合理使用，为临床提供用药参考。

1资料与方法

1.1一般资料

2019年1月～2019年12月在酒钢医院化疗的患者共480例，涉及的科室有肿瘤内科310例、呼吸科80例、普外科90例。纳入调查的肿瘤疾病有胃、结直肠、食管、乳腺、肺、卵巢等恶性肿瘤。根据疾病的化疗具体情况，依据评价标准，用Excel将不合理医嘱逐条分类统计，计算不合理的病例数及所占的比例，并分析讨论不合理用药的原因。

1.2评价标准

抗肿瘤药物合理性评价标准的建立主要参考卫生部发布的癌症诊疗规范、美国国立综合癌症网络（NCCN）当前发布的癌症临床实践指南系列、《抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》、药品说明书、《处方管理办法》（卫生部令第53号）、《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2011]11号）等，制定以下点评内容：化疗适应症、药品选择、用法用量、给药途径、溶媒选择、联合用药、用药顺序、配伍禁忌、重复给药、化疗药物预处理、化疗方案是否合理等为主要点评内容;化疗适应症参照患者身体状况（卡氏评分<60分或ECOG评分>2分不宜进行化疗）、肝肾功能、骨髓造血功能、心功能等;化疗方案的合理性及用法用量主要参照权威指南、说明书、抗肿瘤药物处方审核专家共识等;溶媒选择，化疗预处理等主要参照药品说明书。

2结果

2.1一般情况

本次调查化疗病例共480例，男247例（51.5%），女233例（48.5%），年龄最小28，最大75岁，平均年龄（56.8±8.3）岁。480份病例中存在用药不合理的病例226份，所占比例为47.08%。不合理病例见表1，癌症分布及化疗情况见表2。

2.2不合理医嘱分类及所占比例

医嘱内容包括了开具医嘱科室、病历号、性别、年龄、诊断、经治医师、治疗方案、存在的问题及分析等信息。经临床药师审核、点评，共有226份病理医嘱存在用药不合理性，占47.08%。其中226份不合理医嘱的类型比例占前5位的依次为：特殊药物未注明避光的（15.49），未注明滴注时间的（11.95），给药顺序不适宜的（10.61），用法用量不适宜的（9.73），诊断中无病理诊断的（9.30）。具体不合理用药医嘱进行分类见表3。

3分析讨论

3.1用药与适应症不一致

药物的适应症应与患者的病理生理状况、病因、病情、临床诊断相符合，抗肿瘤药物的使用应参照药品说明书、NCCN指南、我国肿瘤治疗指南及专家共识推荐的高级别证据等，若超说明书使用，应按照医院规定的“超说明书用药管理的规定与程序”来使用。

如生殖细胞瘤的患者使用卡培他滨片无适应症，卡培他滨适应症：用于单药、或者联合化疗治疗局部晚期或转移性结直肠癌、局部晚期或转移性胃癌，也适用于紫杉醇和其他化疗方案治疗无效的局部晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗;也有证据支持可超说明书适应症用于复发性卵巢癌[2]及宫颈癌[3]，目前没有任何权威的循证医学证据显示生殖细胞瘤患者使用卡培他滨可以获益。

肝肾间隙神经母细胞瘤使用甲磺酸阿帕替尼片，阿帕替尼说明书适应症：单药适用于既往至少接受2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。目前亦有证据证实阿帕替尼用于晚期难治性卵巢癌[4]，以及阿帕替尼用于晚期肝癌的治疗[5];目前无循证医学证据显示，神经母细胞瘤患者使用阿帕替尼可以获益。

乳腺恶性肿瘤、升结肠恶性肿瘤化疗的患者辅助使用二丁酰环磷腺苷钙，本药说明书中规定用药适应症为：用于心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，亦可用于心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。在乳腺、升结肠恶性肿瘤化疗中使用缺乏临床证据。

3.2溶媒剂选择不适宜

结肠恶性肿瘤（低分化腺癌，Ⅳ期），给予“伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+贝伐珠单抗”方案治疗，其中贝伐珠单抗420mg+5%葡萄糖注射液250mL静滴。贝伐珠单抗溶媒选择不适宜，说明书中明确规定：不能将贝伐珠单抗与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药，故选用0.9%氯化钠注射液更为合适，当贝伐珠单抗与右旋糖（5%）相溶稀释时，贝伐珠单抗呈现浓度依赖性降解，贝伐珠单抗的终浓度应保持在1.4～16.5mg/mL之间。直肠癌患者给予“奥沙利铂+卡培他滨”的化疗，其中奥沙利铂200mg+0.9%氯化钠注射液250mL，奥沙利铂溶媒选择不适宜，奥沙利铂与碱性药物或氯化钠溶液一起配伍时，会部分转化为顺铂和左旋异构体（无抗肿瘤活性）。因此奥沙利铂选用5%葡萄糖注射液250～500mL稀释，至少输注2h。肺癌患者给予“长春地辛+顺铂”化疗，长春地辛静滴以0.9%氯化钠注射液做溶媒，说明书中规定静脉注射时可选择0.9%氯化钠注射液，缓慢静滴（6～12h）时选择5%葡萄糖注射液。

某些特殊的抗肿瘤药物的溶媒在药品说明书中均有规定：以5%葡萄糖注射液配伍的有：紫杉醇脂质体、奥沙利铂、卡铂、达卡巴嗪、福莫司汀、长春地辛等，以0.9%氯化钠注射液配伍的有：依托泊苷、环磷酰胺、培美曲塞、奈达铂、吉西他滨等[6]。

3.3用药途径不适宜

一般化疗药物所采取的给药途径有静脉滴注、静脉推注、鞘内注射、腔内注射、口服给药等。肺癌使用长春瑞滨40mg+0.9%氯化钠注射液100mL静滴，给药途径不适宜。长春瑞滨说明书中规定，必须先用100mL生理盐水稀释，于短时间（6～10min）静脉注射，然后用200～250mL生理盐水冲洗静脉。长春碱类药物属于植物碱，会使血管通透性增强，毛细血管痉挛，局部供血减少，药物浓度增加，致使组织缺血、缺氧，容易引起静脉炎，导致局部强烈刺激反应，引起疼痛。溶媒量过大导致药液与血管内皮细胞接触时间延长，增强了血管刺激性。实际操作中，为避免静脉炎，建议静脉推注的给药途径，静脉推注浓度为1.5～3mg/mL，6～10min，然后用100～125mL的0.9%生理盐水冲洗静脉。

3.4用法用量不适宜

一般细胞毒类药物对肿瘤细胞的杀灭作用遵循一级动力学原则，一定的合适剂量的药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞，增加剂量不一定增加疗效，机体耐受性性不可能无限增加剂量或重复给药。细胞毒类药物一般根据患者体力评分和体表面积给药。

如胰腺癌Ⅳ期患者，体重75kg，以伊立替康290mg+奥沙利铂127mg+氟尿嘧啶4.7g化疗后出现骨髓抑制，给予聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子3mg皮下（化疗结束24小时后）。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子给药剂量不足，该药用于化疗后骨髓抑制毒性的预防用药时，常规推荐剂量为6mg。

胃癌（低分化腺癌），以“顺铂+卡培他滨”化疗，化疗前30分钟地塞米松20mg，格拉司琼50mL（3mg）静滴，即刻1次止吐。地塞米松给药剂量与给药时间不适宜。肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019年版）指出：地塞米松第1d6～12mg，第2～3d3.75～8mg，该患者第1d给予20mg剂量偏大，第2～3d未使用。

3.5预处理不规范

乳腺癌多西他赛注射液+顺铂化疗，多西他赛前未给予口服糖皮质激素或皮质醇糖皮质激素预处理;肺恶性肿瘤培美曲塞二钠+顺铂化疗，使用培美曲塞二钠前未给予叶酸、口服糖皮质激素或皮质醇糖皮质激素预处理。某些化疗药物使用前要进行预处理，主要预防药物不良反应的发生。需要预处理的抗肿瘤药物有：紫杉醇、多西他赛和培美曲塞。如紫杉醇在给药前的12h和6h口服地塞米松片20mg，用药前30min静脉给予西咪替丁300mg及苯海拉明50mg;多西他赛在给药前1天口服地塞米松8mg，一日2次，连服3天;培美曲塞第一次给药前7天内肌注维生素B121000ug，以后每3个周期肌注1次，可与培美曲塞同日应用，第一次用药前7天开始口服叶酸350～1000ug，一日1次，治疗期间一直服用，在最后一次培美曲塞给药后21d停服，地塞米松给药前1天4mg口服，一日2次，连服3d，主要目的降低皮肤反应的发生率和严重程度。还有一些预处理，使用铂类药物需水化，使用异环磷酰胺需要使用每司钠做尿路保护剂，使用蒽环类药物需要使用右丙亚胺保护心脏等，根据患者用药情况选择预处理药物，使用前必须依照药品说明书使用。

3.6重复用药

重复用药主要是指不同药物含有相同有效成分或含有相同主要成分的复方制剂，同一药物有不同的商品名或药理作用相同的药物的重复使用。如弥漫大B细胞淋巴瘤患者，疼痛伴失眠，处方艾司唑仑1mg和唑吡坦10mg每晚睡前口服，芬太尼透皮贴止痛。艾司唑仑与唑吡坦为药理作用相同的药物同时使用，属于重复用药。

長春新碱，与长春地辛同时使用，非霍奇金淋巴瘤以R-CHOP方案化疗，一日内同时开具长春新碱与硫酸长春地辛属于重复用药，易造成严重不良后果。长春碱类最常见不良反应有手指麻木、外周神经炎及运动神经和脑神经破坏等神经系统毒性，若剂量过大，易引起不良反应发生。

肝癌患者同时服用安替可胶囊和华蟾素片，安替可胶囊主要成分为蟾皮和当归，具软坚散结，解毒定痛，养血活血等功效，对肝癌、胃癌特别是食管癌有良好的疗效。华蟾素片主要成分是蟾皮，安替可胶囊和华蟾素片均含有蟾皮。据《中国药典》蟾皮性味：辛、温、有毒，两者联合使用会导致蟾皮的用量过大，可能会导致腹痛腹泻等不良反应。

3.7化疗药物浓度不适宜

部分化疗药物输注时有一定的浓度要求，在临床使用中必须要严格执行，减少药物不良反应发生。非霍奇金淋巴瘤患者以R-CVEP方案化疗时，依托泊苷100mg溶于0.9%氯化钠注射液250mL，依托泊苷浓度浓度为0.4mg/mL，说明书中规定依托泊苷浓度不超过0.25mg/mL，依托泊苷给药浓度偏大，血药浓度峰值过高，可能会增加血管性水肿、骨髓抑制等不良反应发生。化疗药物浓度与临床疗效和不良反应密切相关，化疗药物对静脉血管有不同程度的刺激，浓度越大，在血管中滞留时间越长，静脉炎发生率越高。说明书中对浓度有要求的药物有：表柔比星浓≤2.0mg/mL，多西他赛浓度≤0.9mg/mL，紫杉醇浓度为0.3～1.2mg/mL，利妥昔单抗浓度为1mg/mL，阿糖胞苷浓度≤0.5mg/mL。浓度过高易发生不良反应，浓度过低临床疗效难以保证，因此严格按照说明书的要求配制，保证有效浓度确保药物的疗效及稳定性的同时尽量减少对静脉的刺激。

3.8用药顺序不适宜

某些联合化疗方案用药顺序与疗效及不良反应关系甚密，联合化疗是需要从多方面考虑来确定给药顺序，应遵循相互作用原则、细胞动力学原则和刺激性原则[7]。相互作用原则如紫杉醇与顺铂在肺癌、卵巢癌等化疗方案中常联合使用，紫杉醇先于顺铂使用是考虑到药物间相互作用。若先用顺铂，可使紫杉醇的清除率下降约30%，引起严重的骨髓抑制，降低抗癌活性。细胞动力学原则，一般情况下增殖缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物，杀灭G0期细胞，以减轻瘤负荷，再用周期特异性药物杀灭生殖期细胞，生长较快的血液肿瘤反之。如CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤时，先用长春新碱，使细胞在M期停滞6～8h后，进入G1期时再使用环磷酰胺，此时对肿瘤细胞杀伤效果最好。药物刺激性原则，局部刺激性大的药物先用，此时尚未受到损坏的血管内皮和周围组织耐受性良好。

如长春瑞滨与顺铂在肺癌的化疗初期，静脉血管相对于后期结构较稳定，先使用刺激性强的长春瑞滨，药液渗出概率低，后使用顺铂，有利于保护血管。建议多次化疗的患者行中心静脉置管。常见的化疗药物联合用药顺序见表4。

3.9未注明滴注时间

某些抗肿瘤药物有滴注时间的要求，本次医嘱点评中需要注明滴注时间而未注明的药物有紫杉醇、贝伐珠单抗、氟尿嘧啶、奥沙利铂、吉西他滨。

乳腺癌患者吉西他滨1.4g溶于0.9%氯化钠注射液250mL静滴，溶媒剂量偏大，说明书规定30分钟内输完，故选用0.9%氯化钠注射液100mL作为溶媒，该药疗效会隨时间延长而降低，药物毒性会逐渐增大。沈文贞[8]等研究显示延长吉西他滨滴注时间和增加用药频率，骨髓抑制的发生率升高，毒副作用发生率增高。直肠癌贝伐珠单抗未注明输注时间，说明书中规定贝伐珠单抗首次滴注时间90min以上，第2次为60min，以后可控制在30min以上。药品说明书规定氟尿嘧啶6～8h，紫杉醇3～5h，奥沙利铂2～6h，滴注速度过快可引起恶心、呕吐、血压下降等不良反应[9]。因此，为保证药物输注安全性，说明书中有要求滴注时间的，医嘱中需要注明，护士按医嘱正确执行。

3.10其他方面

部分药物在使用时需要避光，本次点评中医嘱中未注明避光的药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等铂类药物，在不合理医嘱中占首位，主要原因是铂类是联合化疗方案的基石，选择多，使用量大。若药液受到阳光的照射，则药物将会产生较大的光化学反应，导致药物裂环、重排、水解、聚合、氧化、异构化等较复杂的反应，从而失去药效;随着光照时间的延长，药物将会产生较大的毒性，不仅无法起到杀灭癌细胞的作用，同时还将会患者造成其他的严重的不良损伤，不利于患者的健康[10]。

诊断中无TNM分期、病理诊断。病理诊断被认为是“金标准”，在临床诊断中起决定性的作用，若将TNM分期与病理联合，可以清楚地归纳出患者的临床分期，预后判断，并指导医生为患者制定出最佳治疗方案。如病理不同治疗方案不同，如术后肺鳞癌宜放疗，腺癌宜化疗，小细胞癌宜放疗加化疗;分期不同治疗方案的选择也不同，如非小细胞肺癌Ⅰ-ⅢA期采取以手术为主的综合治疗，ⅢB期以放疗为主的综合治疗。因此，在肿瘤患者的诊断中TNM分期、病理类型不可或缺，对评价治疗方案的合理性尤为重要。

4医院后期合理应用抗肿瘤药方向

恶性肿瘤的病理诊断、TNM分期在肿瘤的规范化治疗中具有也极其重要的地位，对化疗方案的精准制定和化疗药物的准确使用起到了提纲挈领的作用，是肿瘤规范化治疗的总基调。通过本次医嘱点评可以看出，我院抗肿瘤药物合理使用存在一定的不足，临床药师需加强医生与护士的合理用药培训，加强抗肿瘤药物医嘱前置审核，定期开展抗肿瘤药物医嘱专项点评，并将点评结果及时反馈于临床，针对存在的问题持续改进，定期评估，促进抗肿瘤药物的合理使用，提高医院医疗质量。