老年人静脉应用头孢哌酮舒巴坦钠引起凝血功能异常的危险因素分析

孔超敏 吕彩霞 姚丽霞 苑晓烨 李绍冰 李芳 杨爽

头孢哌酮舒巴坦钠是三代头孢菌素类抗生素，是头孢哌酮钠与酶抑制剂舒巴坦钠的复方制剂，在抗感染治疗中应用相对广泛。临床应用中其引起的凝血功能异常并不少见。特别是随着人口老龄化的发展，住院的高龄老年病人逐渐增多，老年病人具有多病共存、服用药物种类多等特点，因此应用头孢哌酮舒巴坦钠时更应注意有无凝血功能异常。本研究旨在探讨老年病人应用头孢哌酮舒巴坦钠致凝血功能异常的危险因素，为指导临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年5月至2021年4月在河北省人民医院老年内科住院的70岁以上老年病人101例，年龄71～98岁，平均(89.64±5.06)岁，且均应用头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗。根据应用头孢哌酮舒巴坦钠前后凝血功能指标的差别分为凝血功能异常组和对照组。凝血功能异常的定义为：活化的部分凝血活酶时间(APTT)较用药前延长10 s以上，和(或)凝血酶原时间(PT)较治疗前延长3 s以上[1]。对照组用药前后APTT和PT无明显延长。排除标准：(1)应用头孢哌酮舒巴坦钠前后未监测凝血功能；(2)应用维生素K拮抗剂。头孢哌酮舒巴坦钠规格为每支1.5 g(含头孢哌酮1.0 g、舒巴坦0.5 g)，批号：国药准字H20020597，使用方法为3 g/12 h 。

1.2 观察项目 收集病人应用头孢哌酮舒巴坦钠前后的APTT、PT，以及病人的年龄、性别，白蛋白(Alb)、肾小球滤过率(GFR)、ALT、总胆红素(TB)的水平，是否应用益生菌、抗凝剂(非维生素K拮抗剂)，是否患有高血压、糖尿病、脑梗死、冠心病、恶性肿瘤，是否禁食以及共病的种类，并进行比较。

2 结果

2.1 2组病人临床资料比较 101例病人中，凝血功能异常组30例，对照组71例，2组的年龄、性别、ALT和TB水平、抗凝剂使用、合并症、共病的种类方面差异均无统计学意义(P>0.05)；但与对照组比较，凝血功能异常组具有较低的Alb、GFR水平和口服益生菌比例，较高的禁食比例，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组间临床资料的比较(n, %)

2.2 2组凝血功能指标比较 凝血功能异常组用药前后APTT和PT的变化差异有统计学意义(P<0.01)，对照组则无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 2组凝血功能指标比较

2.3 凝血功能异常病人的临床表现 30例凝血功能异常的病人中，出现消化道出血5例(16.66%)，痰中带血2例(6.66%)，皮肤紫癜5例(16.67%)，无症状者18例(60.00%)。

2.4 凝血功能影响因素的Logistic回归分析 回归分析结果显示，Alb水平降低、GFR水平降低、禁食是病人应用头孢哌酮舒巴坦钠所致凝血功能异常的独立危险因素(P<0.05)，而口服益生菌是保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 凝血功能影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

老年病人因基础疾病多，免疫力低下，感染发生率较高，抗生素的使用亦较多。头孢哌酮舒巴坦钠抗菌谱广，是临床上常用的抗生素，主要应用于敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、败血症等，从而改善病人炎症状态，提高治疗效果[2]。但随着临床上应用越来越广泛，不良反应发生的情况也随之增加，有部分病人出现凝血功能异常，特别是高龄老年病人，表现为APTT、PT延长，其中约半数的病人无临床出血的征兆，有的病人表现为皮肤出血点、血尿等，少数表现为消化道及腹腔严重的出血，甚至出现因出血所致的死亡[3]。头孢哌酮舒巴坦钠引起凝血功能异常的机制可能为：(1)头孢哌酮结构中含有N-甲基硫化四氮唑侧链，与维生素K竞争性结合γ-谷氨酸羧肽酶，导致维生素K依赖的凝血因子合成障碍[4]；(2)头孢哌酮大部分经胆汁排泄，抑制肠道内合成维生素K的肠杆菌的生长，导致维生素K合成减少[5]，进而影响维生素K参与的凝血通路中多种凝血因子的合成，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ[6]。本研究中有30例70岁以上老年病人出现凝血功能异常，大部分病人(60%)没有出血的临床表现，提示临床应用头孢哌酮舒巴坦钠期间需密切监测凝血指标。

高龄老年病人因器官老化、服药种类多、营养摄入不足、消化功能受损等，更易出现肾功能不全、低蛋白血症，甚至因胃肠道功能异常及其他疾病而禁食。本研究发现应用头孢哌酮舒巴坦钠后出现凝血功能异常的病人，具有较低的Alb和GFR水平、较高的禁食比例。这与既往研究发现的肾功能不全[7-8]、低蛋白血症[7, 9]、禁食[7, 9]的病人应用头孢哌酮舒巴坦钠后更易发生凝血异常相一致。本研究进一步应用二元Logistic回归模型分析结果显示，Alb水平降低、GFR水平降低、禁食均为头孢哌酮舒巴坦钠致凝血功能异常的独立危险因素。分析低Alb水平的病人出现凝血功能异常的原因，可能为头孢哌酮舒巴坦钠在血液中与Alb结合，如Alb水平降低，游离的头孢哌酮舒巴坦钠浓度较高，更易引起凝血功能异常；因头孢哌酮舒巴坦钠为肝肾双通道代谢，GFR降低的病人经肾排泄减少，血液里的药物浓度升高；肾排泄受损，胆道排泄相对增多，肠道里药物浓度升高，更容易发生肠道菌群紊乱，尤其是生成维生素K的肠杆菌科受到抑制；禁食的病人因维生素K的摄入与吸收减少，同时因为禁食导致肠道菌群功能失调，进而出现凝血功能异常。

另外，本研究进一步发现口服肠道益生菌的70岁以上老年病人出现头孢哌酮舒巴坦钠所致凝血功能异常较少，且为头孢哌酮舒巴坦钠致凝血功能异常的保护因素。既往关于应用肠道益生菌与头孢哌酮舒巴坦钠所致凝血功能异常的关系鲜有报道。推测应用肠道益生菌可改善肠道的菌群失调[10]，恢复老年病人正常的肠道微生态环境，促进维生素K的生成。

综上所述，高龄老年人在应用头孢哌酮舒巴坦钠的过程中，特别是低蛋白血症、肾功能不全、禁食的病人，需严密监测凝血功能，尽早发现凝血功能异常。我们在临床工作中，除积极纠正以上危险因素之外，适当给予肠道益生菌，可能会降低发生凝血功能异常的风险。本研究的样本量相对较少，且为单中心的临床研究，可进一步通过大样本量、多中心的临床研究证实。