和解少阳法治疗咳嗽变异性哮喘*

任冬冬，李华，张娟娟，李琰，岳大成，郭燕可，赵哲，胡仕祥

河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院，河南 郑州 450002

咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种常见类型，其病理生理改变与哮喘病相同，即持续气道炎症反应与高反应性。据统计，我国约有3 000万支气管哮喘患者，但控制率仅为29.7%，支气管哮喘开始发病时，有5%～6%的患者以持续性咳嗽为主要症状，多在夜间或凌晨出现刺激性咳嗽，在中年女性和儿童中多见[1]。咳嗽变异性哮喘若得不到及时有效的治疗和控制，很可能会发展为典型哮喘，因此，探讨高效的治疗方案意义重大。西药治疗咳嗽变异性哮喘后，多数情况下症状会得到暂时好转，但却无法彻底治愈，同时治疗后会伴有各种不良反应，而且停药后易复发，对患者远期疗效会产生直接影响。中医认为，此病症的主症为咳嗽，并可伴有气喘、胸闷等症状，可将其归属“咳嗽”范畴。有学者通过临床实践发现，此病症与少阳机枢不利关系密切，并为此提出用“和解少阳”法治疗此病症的思路[2]。近年来，中医药在咳嗽变异性哮喘治疗中显示出独特的优势，不仅疗效稳定且持久，而且不良反应少，取得令人满意的临床疗效。另外，舒利迭是咳嗽变异性哮喘患者的常用药，能够减轻炎症反应，降低气道高反应性[3]。为此，本研究尝试将和解少阳、止咳利咽中药与舒利迭联合并应用于咳嗽变异性哮喘患者的治疗，并通过分组对照试验探讨其应用效果和作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准西医诊断标准参照《现代呼吸病学》[4]，中医需符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中 “咽源性咳嗽”“痉咳”的诊断标准。

1.2 病例纳入与排除标准(自拟)

1.2.1 纳入标准①同时符合上述中西医诊断标准；②年龄≥20岁且≤60岁；③近1个月未接受白三烯受体拮抗剂、激素及抗组胺药物治疗；④签署同意书。

1.2.2 排除标准①肺部其他系统疾病，如肺结核、慢性支气管炎等呼吸系统疾病，导致的咳嗽患者；②对舒利迭或所用中药已知成分过敏者；③存在精神障碍或认知障碍者；④妊娠或者哺乳期患者；⑤严重肝肾功能不全、恶性肿瘤及恶性感染期患者。

1.3 病例脱落标准(自拟)①入选后放弃治疗者；②治疗后有不可测事件，对试验有影响者；③治疗后有严重药物反应者。

1.4 样本量估算将临床疗效作为主要结局指标，估计界值为85%，采用非劣效性检验方法估算样本量，设α=0.05，β=0.1，估算可得每组所需样本量为45例，两组共需样本量为90例，按照10%的脱落率估计样本量为100例。考虑到该病一般无需住院，加之中药苦涩难以下咽，部分患者治疗期间用药依从性可能不佳，脱落率可能更高，故选取106例患者进行临床研究。

1.5 试验设计本研究应用盲法，由试验设计者作为第三方，研究者和受试者均不了解具体分组和给药方案。采用SAS 9.2版本的PROC PLAN过程生成一个随机数字表，从随机数字表中任意选择起始数，共选择106个自然数，分别随机对应106例受试者，每位受试者对应的编号和分组均由第三方保存在密闭、不透光的信封中。在完成治疗后由第三方将信封打开并统计结果数据。

1.6 一般资料选取2020年1月至2021年8月在河南中医药大学第二附属医院就诊的咳嗽变异性哮喘患者106例，依据临床症状表现，包括咳嗽频率、咳嗽剧烈程度、胸闷气短程度等，纳入患者发作程度均为中度。按照上述试验设计方法随机平均分为西药组和联合组。西药组男18例，女35例；年龄27～58(45.7±5.8)岁；病程3个月～3(1.8±0.5)年。联合组男17例，女36例；年龄25～59(45.5±5.5)岁；病程3个月～3(1.7±0.5)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.7 治疗方法

1.7.1 西药组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭，购自葛兰素史克公司，批号：H20090242，规格：50 μg/250 μg)吸入治疗，每次1吸，早晚各1次，疗程4周，同时给予与联合组颜色、包装、性状、剂量相同的安慰剂，安慰剂制作方法：以玉米面、三色素(使用巧克力棕色素、食用柠檬黄色素、食用果绿色素)、调味剂(食用苦味剂)和水进行配比，首先采用极差直观分析法确定最佳配比，然后由中药房统一分装，每包150 mL，早晚分服，4周为1个疗程。

1.7.2 联合组在西药组治疗基础上，给予和解少阳法，方药组方：黄芩、太子参、紫苏叶各15 g，柴胡、法半夏、炙麻黄、杏仁、炙甘草、桔梗、薄荷、马勃、防风各10 g，地龙6 g，罂粟壳、款冬花、紫菀各5 g，乌梅6 g，木蝴蝶6 g。若属风寒证，则加细辛和桂枝；若属风热证，则加桑叶；若属痰热证，则加竹茹、海蛤壳；若属痰湿证，则加莱菔子、厚朴；若属气虚证，则加黄芪、白术；若属阴虚证，则加沙参、百合；若属咯血，则加白及、仙鹤草。每天1剂，由医院中药房采用中药煎药包装机煎制，每包150 mL，每剂中药共煎煮2包，早晚分服，4周为1个疗程。服药期间勿食用辛辣、酸冷等食物，切勿过度运动，避免接触过敏原。

1.8 观察指标

1.8.1 咳嗽症状评分按照咳嗽症状积分表对患者咳嗽症状进行评分。积分为患者日间、夜间和刺激后症状得分的总和。夜间和刺激后咳嗽症状积分在治疗前评分需在6分以上。无咳嗽为0分：无症状；轻度为3分：偶然见短暂咳嗽，或入睡前或夜色间短暂咳嗽；中度为6分：频繁或阵发性咳嗽，影响患者日常和夜间睡眠，大量运动或重度刺激后咳，影响日常活动；9分为重度咳嗽：次数频繁，持续或痉挛性阵咳，轻微运动会咳，严重影响患者生活。

1.8.2 肺功能分别在治疗前后采用肺功能检测仪进行测定，包括第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume at 1 second，FEV1)、呼气峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，计算FEV1/FVC。

1.8.3 免疫功能分别在治疗前后采用真空抗凝管抽取外周静脉血5 mL，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群水平，统计CD4+、CD8+值，并计算CD4+/CD8+；总IgE水平采用双抗体夹心法测定。

1.8.4 炎症因子水平分别在治疗前后利用真空抗凝管抽取外周静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪和酶联免疫吸附试验试剂盒检测血清白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。

1.8.5 安全性观察两组患者不良反应发生情况，包括口干、声音嘶哑、咽部不适、消化道不适等，并计算不良反应发生率。

1.9 临床疗效判定标准参照文献[6]拟定，显效：治疗后咳嗽完全消失，肺功能、T淋巴细胞亚群和血清炎症因子水平均基本恢复正常者；有效：治疗后咳嗽明显减轻，肺功能、T淋巴细胞亚群和血清炎症因子水平均有所改善；无效：未达到上述标准。

有效率=(显效率+有效率)/n×100%

2 结果

联合组有1例治疗期间不遵医嘱者，实际纳入52例；西药组有2例治疗期间不遵医嘱，有1例主动放弃治疗者，实际纳入分析50例。

2.1 两组患者治疗前后咳嗽症状评分比较两组患者治疗后咳嗽症状评分均下降(P<0.05)，且联合组低于西药组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后咳嗽症状评分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后肺功能比较治疗后，两组患者FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高(P<0.05)，且联合组均高于同期西药组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能比较

2.3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群、IgE水平比较治疗后，两组患者CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05)，且联合组均高于西药组(P<0.05)；两组治疗后CD8+、IgE均下降(P<0.05)，且联合组低于同期西药组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群、IgE水平比较

2.4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较治疗后，两组患者血清IL-4和TNF-α水平均下降(P<0.05)，且联合组均低于同期西药组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5 两组患者临床疗效比较两组临床效果分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且联合组有效率高于西药组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.6 两组患者安全性比较联合组有2例腹泻、1例口干、1例声音嘶哑、1例咽部不适，不良反应发生率为9.62%(5/52)；西药组有1例口干、1例咽部不适，不良反应发生率为4.00%(2/50)。联合组不良反应发生率稍高于西药组，差异无统计学意义(校正χ2=0.532，P=0.466)。两组发生的不良反应均轻微且未接受任何特殊处理，停药后自行好转。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘的发病原因错综复杂。医学界普遍认为，该病与遗传因素、精神心理状态、内分泌因素和免疫状态等有关。此外，变应原、职业因素、气候、病毒感染、药物滥用、不良饮食习惯和缺乏运动等也均与该病的发生发展关系密切[7]。咳嗽变异性哮喘患者气道高反应性可伤及肺功能[8]，因而改善肺功能对此类患者迫切紧要。在咳嗽变异性哮喘患者中，气道处于高反应状态，可激发机体产生免疫应激反应[9]，而T淋巴细胞、体液免疫和炎症细胞因子均在疾病的发生和发展过程中发挥着重要的作用。辅助性T细胞功能亢进和(或)抑制性T细胞数量不足均可导致CD4+、CD8+水平异常，CD4+/CD8+失衡，IL-4和TNF-α均为促炎性细胞因子，前者由Th2分泌，能够诱导T辅助细胞增殖，在气道慢性炎症反应及气道重塑过程中发挥重要作用；后者由单核-巨噬细胞分泌，能够诱导IL-4及其他促炎性细胞因子分泌，二者高表达均可加重呼吸道炎症反应和气道高反应性。此外，IL-4活性增强可刺激IgE过量生成，进而诱导并加重Ⅰ型变态反应。故此，在咳嗽变异性哮喘患者治疗过程中，需要积极控制咳嗽症状，增强肺功能，改善T淋巴细胞亚群和总IgE水平，降低血清IL-4和TNF-α水平，才能达到理想的效果。

中医认为，咳嗽变异性哮喘属“咽源性咳嗽”“痉咳”等范畴。肺为娇脏，久咳耗伤肺气，肺失清肃，通调水道失能，抵御外邪入侵之力削弱，则影响津液输布，水饮内停。加之肺气耗伤，卫外失调，外寒内饮相争，无处消散，咳嗽反复发作，久咳至痰热肺虚，日久子盗母气，则脾胃虚弱，失去运化，痰饮内生，宣肃无权，气逆而咳[10-11]。诸多缘由蜂拥而至，引发咳嗽之症，而咳嗽反复造成肺脾肾的损伤，互为因果，以致病情缠绵，经久难愈[12-14]。胆附于肝，风邪久滞不疏，郁滞三焦，肝失条达，肝胆郁滞化火，肝炎上逆和胆火上炎，气机紊乱，引发咳嗽不断。人体气机枢机为“肝左升，肺右降”，升降有序，机体才可正常运行。此病证正是由半表半里之邪气导致的三焦枢机失常。笔者认为，咳嗽变异性哮喘大多正气亏虚，夜间乃阴阳相交之时，晨间为寒凝入侵之际，所谓半表半里，以致发作有时，手足少阳经脉布于胸胁，外邪不解，久咳由肺及肝，则阴阳失衡，疏风解表失职。笔者自制止咳利咽中药处方并配合舒利迭治疗咳嗽变异性哮喘结果显示，联合组治疗后咳嗽症状评分明显低于治疗前和西药组治疗后，联合组咳嗽变异性哮喘患者的咳嗽症状得到有效控制。这与本方具有疏风解表、条达肝胆、和解少阳的功效密切相关。本研究以小柴胡汤和解少阳，配以薄荷、防风疏风解表，以桔梗、木蝴蝶清肺利咽，以地龙清热熄风，以款冬花和紫菀双剑合璧，止咳化痰，共同发挥和解少阳、止咳利咽的功效。小柴胡汤出自《伤寒论》，方中柴胡和黄芩为君药，柴胡善解半表之邪，黄芩善清半里之热，二者共奏和解少阳、交通阴阳之功。法半夏、太子参可化痰散结、调畅气机、扶正祛邪，炙麻黄可宣利肺气，紫苏叶可宽胸理气，杏仁平喘止咳，共为臣药，宣中有降；罂粟壳可敛肺止咳，为使药。诸药合用，可疏利枢机、交通阴阳、和解少阳。舒利迭可通过扩张支气管、缓解气道高敏反应、控制支气管黏液腺的分泌、减少纤毛运动炎症介质分泌，有效发挥排痰功能，从而实现有效治疗咳嗽的目的。

咳嗽变异性哮喘发病率明显增高与雾霾关系密切，其特点就是气道高敏反应导致的呛咳，因雾霾细颗粒物侵入肺系，肺失宣降所致。典型症状就是自觉咽部有痰或者异物，咯之不出，咽之不下。病理上为PM2.5细颗粒物附着在喉黏膜和气管黏膜，损害黏膜所引起[15]。中医辨证该病属于浊毒外侵、燥热伤肺，治疗应滋阴润肺、解毒利咽。桔梗、木蝴蝶、马勃能清肺利咽，可治疗肺热咳嗽、喉痹、音哑[16]；乌梅酸涩收敛，化阴生津。现代药理研究证实，乌梅能抗过敏，可以因非特异性刺激产生更多游离抗体，中和侵入体内的过敏原，具有御卫固表、改善免疫功能的功效[17]。诸药合用，能解毒散结、利咽止咳。在此基础上，笔者根据患者不同的辨证分型给予中药加味治疗，符合中医辨证施治的原则，且能够达到标本兼顾、通补兼施、病邪得除的目的。现代药理研究表明，半夏具有抑制咳嗽中枢信号传导、镇咳的作用[18]；罂粟壳中含有的可待因、吗啡、罂粟碱等均具有镇静、止咳的作用[19]；款冬花中的款冬二醇、紫菀中的紫菀酮和紫菀皂苷均可镇静止咳[20-21]。因而临床对咳嗽变异性哮喘患者采用和解少阳、止咳利咽中药联合舒利迭治疗能够协同作用，共同控制咳嗽症状。此外，本研究中联合组的疗效分布明显优于西药组，有效率为96.15%，高于西药组的78.00%，也证实和解少阳、止咳利咽中药对此类患者具有确切的疗效。

本研究发现，治疗后联合组T淋巴细胞亚群、总IgE水平、血清炎症因子和肺功能水平均显著改善，且均优于西药组，提示和解少阳、止咳利咽中药联合舒利迭能够改善咳嗽变异性哮喘患者的T淋巴细胞亚群水平，控制炎症反应，提高肺功能。现代药理学研究证实，小柴胡汤具有激素样及非激素样的抗炎作用，能够提高单核-吞噬细胞系统的吞噬功能，从而提高免疫系统功能[22]。黄芩中的黄芩素具有抗炎作用，能够减轻气道高反应性，控制血清IL-4和TNF-α的水平[23]。麻黄碱能够抑制气道炎症细胞浸润及炎性细胞因子的释放，控制炎症反应[24]。薄荷中含大量的黄酮类物质，能够改善抑制性T细胞和辅助性T细胞的平衡，调节CD4+、CD8+水平，稳定CD4+/CD8+[25]。地龙提取液能够提高咳嗽变异性哮喘患者的肺灌注量，舒张支气管，改善肺部通气和换气功能[26]。

综上所述，和解少阳、止咳利咽中药联合舒利迭治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效显著，可减轻患者咳嗽症状，改善患者肺功能，提高患者细胞免疫功能，降低患者血清炎症因子水平，且不良反应少。