妊娠期低分子肝素使用的研究进展

倪丽　　吴兆勇　　毛书辉　　陈校丹　　李桂华　　夏佳芸

[摘要] 妊娠增加女性血栓栓塞的风险。低分子肝素作为一种抗凝药，随着其安全性和有效性被不断地证实，被越来越多地应用于临床妊娠期女性。本文以依诺肝素作为低分子肝素的代表，就低分子肝素与肝素的区别、低分子肝素在妊娠期的用法用量、适用人群、监测指标及紧急逆转进行讨论，为临床妊娠期女性正确使用低分子肝素提供参考依据。

[关键词] 低分子肝素;妊娠期;肝素;依诺肝素

[中图分类号] R711.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）07-0189-04

Advances in research on the use of low molecular heparin during pregnancy

NI Li1   WU Zhaoyong1   MAO Shuhui2    CHEN Xiaodan3   LI Guihua2    XIA Jiayun1

1.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Jiaxing University，Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing   314000， China;2.Department of Obstetrics，Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing   314000， China;3.Department of Gynecology， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing 314000， China

[Abstract] Pregnancy increases the risk of thromboembolism in women. Low molecular heparin is increasingly being used as an anticoagulant in women during clinical pregnancy as its safety and efficacy continue to be proven.In this article， the differences between low molecular heparin and heparin， the dosage of low molecular heparin during pregnancy，the target population，monitoring indicators，and emergency reversal were discussed using enoxaparin as a representative of low molecular heparin，so as to provide a reference basis for the correct use of low molecular heparin in women during clinical pregnancy.

[Key words] Low molecular heparin; Pregnancy period; Heparin; Enoxaparin

妊娠導致的血液高凝状态、凝血因子水平的改变、静脉淤滞的增加、子宫对下腔静脉和盆腔静脉的压迫增大等生理学改变，都增加了妊娠期女性血栓栓塞的风险[1-4]。妊娠期女性使用药物抗凝治疗时，应特别考虑到妇女及其胎儿的安全性，在开始抗凝治疗前应讨论风险和益处，以便患者能够更好的选择治疗方案。低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）作为一种临床上使用已久的抗凝药，在多种围产期相关疾病的防治中都取得了很好的疗效。本文就LMWH与肝素（unfractionaled heparin，UFH）的区别、妊娠期LMWH的使用、监测指标以及LMWH的紧急逆转进行讨论。

1  LMWH与UFH

1.1  LMWH与UFH的区别

UFH因最初得自肝脏而获名，是一种由吡喃糖醛酸和葡糖胺残基的重复单元组成的直链多糖[5-6]。临床上用作抗凝剂的UFH多提取自猪肠或牛肠。UFH是一种混合物，它是由不同长度的直链多糖组成的，其平均长度约为45个糖单位，对应的平均分子量为15 000 Da（3000～30 000 Da）。LMWH是UFH经酶或化学解聚得到的产物[7]，其平均长度约为15个糖单位，平均分子量为4000～5000 D（2000～9000 D）[8]。

UFH通过与抗凝血酶（antithrombin，AT）结合而间接发挥抗凝作用，UFH与AT的结合是由沿UFH链随机分布的独特戊糖序列所介导。AT的肝素结合位点位于其氨基末端，该位点与UFH结合后，AT构象改变，使AT由凝血因子（如凝血因子Ⅹa、Ⅱa）的慢速灭活剂变为快速灭活剂[9]。UFH可使AT的抗凝活性增强1000～4000倍，从而起到快速抗凝作用。LMWH也是通过这种机制发挥抗凝作用。亭扎肝素、依诺肝素、达肝素、舍托肝素、帕那肝素、瑞维肝素、贝米肝素、那屈肝素均为LMWH（表1）。而依诺肝素是目前文献和指南中提到较多的一种LMWH，本文将以依诺肝素作为LMWH的代表来探讨其性质及其在妊娠期的应用。

表1   LMWH的种类

1.2  妊娠期首选LMWH的原因

妊娠期首选LMWH的原因，是由LMWH（以依诺肝素为代表）和UFH的性质决定的。见表2。

LMWH与UFH都不能通过胎盘，两者在妊娠期使用都是安全的[10-11]。那么妊娠期为什么首选LMWH预防或抗血栓[12-13]：首先，UFH的血浆半衰期较短，妊娠期皮下注射（45 min～1 h）难以维持其抗凝作用。其次，随着妊娠的进行，妊娠期患者体内的肝素结合蛋白、血浆容量、肾脏清除率以及胎盘对UFH的降解作用均增加，导致UFH皮下注射的生物利用度（<50%）进一步降低。最后，与LMWH相比，UFH更容易导致肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨质疏松症，故妊娠期选择LMWH预防或治疗用药抗凝效果更好。但是肾功能损害的患者，妊娠期可以选择UFH来预防或抗血栓，因为LMWH只能通过肾脏代谢[14]，而UFH除了可以通过肾脏代谢以外，还可以通过肝脏代谢。

2 妊娠期LMWH的使用

2.1  妊娠期LMWH的适用人群

一般是根据妊娠期患者的易血栓风险因素来评估：①需要在住院期间或直到疾病治愈都标准性预防使用LMWH的妊娠期患者包括：孕早期有卵巢过度刺激综合征的患者、严重呕吐或脱水需要输液治疗的患者。②需要从妊娠早期或者产后连续6周标准性预防使用LMWH的妊娠期患者包括：任何先前未有过手术就引起静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的患者、没有原因的复发性VTE（2次或更多）患者、有活动性自身免疫或炎性疾病的患者、有医学合并症（例如癌症、肾病综合征、心力衰竭、镰状细胞、患有肾病的1型糖尿病）的患者。③需要在产前就开始或产后连续6周治疗性使用LMWH的妊娠期患者，包括孕前进行过抗凝治疗的患者、所有孕前高血栓风险形成的VTE患者、现妊娠状态下的VTE患者。

2.2  妊娠期、产褥期LMWH的使用时机

一般是根据患者产前、产后各风险因素（表3）的综合评分来看：妊娠期风险评分为（产前）各风险评分的总和，如果总分为3分，则从妊娠28周开始标准性预防使用LMWH;如果总分≥4分，则从评估那天开始标准性预防使用LMWH。

产褥期风险评分为（产前）加（产后）风险评分的总和，如果总分为2分，则产后标准性预防使用LMWH直到出院;如果总分≥3分，则需标准性预防使用LMWH 7 d或者更长时间。一般阴道分娩或全麻下剖腹产后6 h（血止）[15]，开始启动LMWH标准预防用药。

2.3  妊娠期LMWH的用药剂量

2.3.1 妊娠期依诺肝素的预防用药剂量  ACCP、ACOG规定妊娠期依诺肝素的预防用药剂量为：依诺肝素皮下给药：40 mg/24 h[16];随着妊娠的进行，孕妇代谢水平、血浆容量、肾脏清除率以及胎盘对LMWH的降解作用增加，依诺肝素的预防用药剂量最高可达1 mg/kg，qd，皮下给药。依诺肝素预防用药增加剂量的时间因人而异，大多数女性在妊娠第20周后需要加大用药剂量来预防血栓。

对于极端体重及肌酐清除率低的妊娠期患者依诺肝素预防用药剂量为：①体重>120 kg或体质量指数（body mass index，BMI）>40 kg/m2的妊娠期女性：依诺肝素皮下给药，40 mg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依诺肝素皮下给药，30 mg，qd。

大多数情况下，无需监测LMWH固定给药剂量的安全性和有效性。但对于妊娠期肥胖女性（体重>120 kg或BMI≥40 kg/m2），有证据表明，根据体重调整LMWH剂量或检查抗Ⅹa因子峰值水平可能是有益的[17-18]。

2.3.2 妊娠期依諾肝素的治疗用药剂量  ACCP、ACOG规定妊娠期LMWH治疗用药剂量为依诺肝素皮下给药，1 mg/kg，q12 h[16]。对于极端体重及肌酐清除率低的妊娠期患者依诺肝素的治疗用药剂量为：①体重>120 kg或BMI≥40 kg/m2的妊娠期女性：依诺肝素皮下给药，1 mg/kg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依诺肝素皮下给药，40 mg，qd[19]。

3 LMWH的监测指标

UFH可以通过监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）来监测其抗凝活性[20]，那么LMWH是否也可以通过监测APTT来监测其抗凝活性，答案是否定的，因为延长APTT需要至少18个糖单位总链长的UFH片段[21]，而18个糖单位是最小的UFH片段，故UFH可以延长APTT。而LMWH是UFH经酶或化学解聚后得到的产物，其平均长度约为15个糖单位，少于18个糖单位的序列长度，故APTT对LMWH不敏感，不能用于监测LMWH的抗凝活性。但是加速抑制凝血因子Ⅹa（抗Ⅹa因子活性）仅需要五糖序列，故可用抗Ⅹa因子活性分析来监测LMWH的抗凝活性[22]。

肥胖或肾功能不全的患者，可以通过监测抗Ⅹa因子活性来调整用药剂量。监测抗Ⅹa因子活性时，由于治疗方案（一日1次或2次）、所用的LMWH品种和监测方法的不同，抗Ⅹa因子活性的最佳范围也不同。例如，一日2次全剂量（治疗剂量）给予依诺肝素，注射后4～6 h，抗Ⅹa因子活性应处于0.5～1.0 U/ll这个范围内。若皮下注射后4 h抗Ⅹa因子活性过高，则应考虑减少剂量。

4 LMWH引发大出血后的紧急逆转

一般根据出血部位以及抗凝程度来确定是否需要紧急逆转LMWH的抗凝作用。如果需要紧急逆转，则停用LMWH并给予硫酸鱼精蛋白，其剂量取决于LMWH用量和距离最后一次使用LMWH的间隔时间。

对于使用LMWH时发生出血的患者，可按以下剂量使用硫酸鱼精蛋白进行紧急逆转[23]。

在过去8 h内给予过依诺肝素：1 mg鱼精蛋白/1 mg依诺肝素。

在8 h前给予过依诺肝素，或者认为有必要给予第2剂鱼精蛋白时：0.5 mg鱼精蛋白/1 mg依诺肝素。

如果依诺肝素给药时间已超过12 h，则可能不需要使用硫酸鱼精蛋白来紧急挽救。

达肝素、亭扎肝素或那屈肝素：1 mg鱼精蛋白/100 U抗Ⅹa因子活性的LMWH。

值得注意的是，鱼精蛋白是一种碱性蛋白质的硫酸盐，提取自鱼类新鲜成熟精子中[24]。暴露于鱼精蛋白的个体（包括使用含鱼精蛋白胰岛素的糖尿病患者），若对鱼类过敏，那么使用鱼精蛋白时，有发生全身性过敏反应的潜在小风险。

所以用药前应常规询问患者既往有无鱼类过敏史，有无鱼精蛋白使用史;有鱼精蛋白过敏史、鱼类产品过敏的患者，应高度警惕鱼精蛋白的过敏反应，做好预防及抗过敏的准备。

同时使用鱼精蛋白不可过量，在短时间内用量不应超过100 mg。因鱼精蛋白具有轻度抗凝血酶原激酶作用，可抑制凝血酶的形成及其功能，过量可再次导致出血及其他副作用[25]。

5 总结

综上所述，妊娠期患者是否需要使用LMWH以及其给药时机，都应根据妊娠期患者的易血栓风险因素进行评估。如果遇到对用药剂量存有疑惑的患者，可以通过监测抗Ⅹa因子活性来调整剂量以减少不良反应的发生。但若是普通患者，随机实验已经证明，固定剂量给予LMWH是不需要监测其有效性和安全性的。若发生LMWH引发的大出血时，则应及时停用LMWH并使用鱼精蛋白进行解救。

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（收稿日期：2021-03-09）