津力达颗粒联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的临床疗效

蔡静，赵志刚，郑志魁，张梦瑶，夏雪，魏曼

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾称非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，因其起源于代谢功能紊乱导致肝损伤而得名，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关，通常伴有营养过剩、肥胖和代谢综合征等[1-2]。近年来 MAFLD 发病率一直呈上升趋势，我国MAFLD的总体患病率为29.2%，MAFLD在肝硬化相关死亡中占11.7%，在肝癌相关死亡中占10.5%，严重危害人类的生命健康[3-4]。2型糖尿病(T2DM)是MAFLD的重要危险因素，胰岛素抵抗、炎性反应、脂肪酸氧化应激反应等多种因素共同推进MAFLD产生和发展，T2DM患者罹患MAFLD的严重程度和危险程度比单纯的MAFLD患者更高。至今在欧盟和美国尚无药物获批用于治疗该病。津力达颗粒是中医从脾论治理论指导下研制的治疗糖尿病的中药复方制剂，其具有改善胰岛素抵抗、抗氧化应激、调节脂肪因子等多方面的功效[5]。本研究旨在观察津力达颗粒联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并MAFLD患者糖脂代谢的疗效及其对肝脏脂肪沉淀的影响，为其临床应用提供新的循证医学证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年10月—2020年7月石家庄市人民医院内分泌科收治的T2DM合并MAFLD患者80例为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。观察组男24例，女16例；年龄31～72(51.10±7.74)岁；糖尿病病程(4.62±2.45)年；有糖尿病家族史17例。对照组男26例，女14例；年龄38～72(51.47±9.55)岁；糖尿病病程(4.22±2.75)年；有糖尿病家族史16例。2组性别、年龄、糖尿病病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准(20180710)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合“中国2型糖尿病防治指南(2020年版)”[6]的2型糖尿病诊断标准，符合“2020年亚太肝病研究学会代谢相关脂肪性肝病临床诊疗指南”[7]的代谢相关脂肪性肝病诊断标准，中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》中气阴两虚证的诊断标准[8]；②临床资料完善。(2)排除标准：①合并糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等严重急性并发症；②妊娠期、准备妊娠或哺乳期；③心、肝、肾等严重器质性疾病；④ 3个月内有糖皮质激素、甲状腺激素、雌激素及其他药物滥用病史；⑤近30 d 内有严重感染或应激反应；⑥不配合或无法配合治疗方案。

1.3 治疗方法 2组均进行糖尿病的健康教育，根据患者具体情况制定饮食及运动治疗。对照组皮下注射利拉鲁肽 0.6～1.8 mg，1次/d，据血糖控制情况调整用量。观察组在对照组治疗基础上加用津力达颗粒(石家庄以岭药业股份有限公司)，每次9 g，3 次/d，口服，2组疗程均为3个月，每 2～3 周复诊1次，检测血糖，监测不良事件。

1.4 观察指标与方法 (1)身高、体质量测量：2组治疗前后隔夜禁食8 h 后次日晨起，测量身高、体质量，计算体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m)2。(2)血糖、血脂、肝功能测定：2组治疗前后采集清晨空腹肘静脉血浆10 ml采用全自动生化分析仪(美国贝克曼AU-5824型)检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)；采用全自动糖化血红蛋白分析仪(日本东曹H2-HLC-G8)检测糖化血红蛋白(HbA1c)，采用电化学发光全自动免疫分析仪(德国罗氏E601型)检测空腹胰岛素(FINS)。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= FPG×FINS/22.5。(3)脂肪肝指标测定：采用超声及瞬时弹性成像技术，记录肝脏脂肪受控衰减指数(CAP)及肝脏硬度指数(LSM)，反复操作3次，取平均值。(4)不良反应：观察患者服药过程中有无低血糖事件、恶心呕吐、皮疹等不良反应。

1.5 疗效评定标准[8-9]显效: 症状体征基本消除，血糖、血脂水平处于正常水平，影像学结果显示脂肪肝影像消除，肝功能恢复正常; 有效: 临床症状体征明显改善，血糖、血脂水平较治疗前明显降低，影像学结果显示脂肪肝程度降低超过1个等级，肝功能明显改善; 无效: 治疗后未达有效标准。总有效率 =(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗3个月后，观察组总有效率为92.5%，明显高于对照组的75.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后糖代谢指标比较 治疗3个月后，2组FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后糖代谢指标比较

2.3 2组治疗前后脂代谢指标及BMI比较 治疗3个月后，2组TC、TG、LDL-C、BMI均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组HDL-C高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后脂代谢指标及BMI比较

2.4 2组治疗前后转氨酶、肝脂肪沉淀指标比较 治疗3个月后，2组ALT、AST、CAP、LSM均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后转氨酶、肝脂肪沉淀指标比较

2.5 不良反应发生情况 2组治疗后均无明显恶心、呕吐、皮疹、肝肾功能损伤等不良反应。

3 讨 论

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是一种非其他肝脏疾病和酒精引起的肝脏三酰甘油积聚性疾病，包括从单纯的肝脂肪变性(NAFL)到脂肪性肝炎(NASH)，部分可发展为肝硬化，甚至进展为肝细胞癌(HCC)[9]。MAFLD通常起病隐匿，纤维化进展的速度通常较慢，早期仍有转归消退的可能，然而一旦进展为肝硬化，无明显有效治疗手段[1]。目前推崇的MAFLD发病机制是“二次打击”学说[9]，第一次打击：以胰岛素抵抗为主引起三酰甘油沉积在肝脏；第二次打击：以氧化应激为主造成肝脏纤维化病变与炎性病变。T2DM的早期发病机制亦是胰岛素抵抗、氧化应激等。因此，MAFLD常合并T2DM，且伴有肥胖、高脂血症、代谢综合征，胰岛素抵抗也会更明显，两者相互影响，形成恶性循环[10]，大大的增加了治疗难度。

MAFLD的预防和治疗主要是通过对其生活方式(包括饮食、运动等)的干预来控制病情，药物治疗仍然处于不断的探索与研究阶段。MAFLD是一种复杂的代谢紊乱性疾病，决定了其治疗目标和方法的多样性与综合性[11]，而中药具有多靶点自身优势，亦可作为一种简便、有效的手段用于防治MAFLD。祖国医学认为，糖尿病合并脂肪肝属于“胁痛”“积聚”“肝癖”“痰浊”“瘀血”等范畴[12]，主要病机：一是脾虚，过食肥甘厚味，伤及脾胃，脾虚湿困，痰浊内生；二是情志失调，肝气郁结不畅，气滞影响血行，木不疏土，肝脾同病，互为因果；脾虚失运，肝失畅达，气血津液运行受阻，导致痰湿瘀阻于肝络而发病[13]。津力达颗粒是依据从脾论治理论研制的中药复方制剂，由人参、黄精、麦冬、地黄、制何首乌、苍术(炒)、黄连、地骨皮、苦参、茯苓、佩兰、知母、山茱萸、淫羊藿(炙)、丹参、葛根、荔枝核等17 味中药组成，其中君药人参益气健脾，脾旺则津液生；臣药黄精、苍术、苦参滋阴运脾清热，助人参健脾运化之力；佐药佩兰、茯苓、麦冬、知母、丹参芳香化湿、养阴化瘀、养阴畅脉，使药葛根、荔枝核可畅达脾气；同时配伍淫羊藿、何首乌、山茱萸补肝肾之阴，固护下焦。全方以“运脾”为主，兼顾他脏，具有健脾益气、疏肝理气、除湿化瘀之功效。

胰岛素抵抗是T2DM合并MAFLD发病的中心环节。现代药理研究表明，津力达颗粒可通过抗炎、抗氧化应激、调节脂肪因子、调控自噬、改善胰岛微循环等多方面途径，有效改善糖脂代谢紊乱，缓解胰岛素抵抗。已有研究显示[14]，津力达颗粒通过抑制高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠肝细胞焦亡及游离脂肪酸诱导MAFLD的HepG2细胞模型焦亡，从而达到改善MAFLD的作用。近年来临床上对津力达颗粒的研究主要围绕在糖脂代谢紊乱方面，关于津力达颗粒治疗T2DM合并MAFLD相关报道较少，尤其缺乏其对肝脏脂肪沉淀影响的相关研究。本研究结果显示，应用津力达颗粒治疗的观察组能够明显降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，且改善胰岛素抵抗更显著。同时，加用津力达颗粒的观察组亦明显降低TC、TG、LDL-C、BMI等脂代谢指标的水平。说明津力达颗粒具有多中心、多靶点的特点，既能有效降糖又有较好的降脂作用，这与以往研究结果相一致[15-17]。

同时本研究亦采用超声及瞬时弹性成像技术，测定肝脏脂肪受控衰减参数和肝脏硬度指数[18]，评估MAFLD患者肝脏脂质沉积水平变化。研究结果显示，观察组ALT、AST、CAP、LSM均低于对照组，表明津力达颗粒能够减轻肝脏脂肪的沉积，恢复肝细胞功能，津力达颗粒在2型糖尿病合并MAFLD患者中的应用效果显著。分析其可能机制：(1)糖脂代谢紊乱可导致肝脏脂肪内环境失平衡，尤其长期糖毒性和脂毒性的双重打击，加重机体胰岛素抵抗，津力达颗粒具有降糖、调脂的功效，从而减少糖脂毒性的损伤。(2)糖尿病患者体内的高血糖状态可导致细胞内自由基生成过多，从而引发全身氧化应激反应，津力达颗粒具有抗氧化作用，从而减轻肝脏氧化应激损伤，调节血清脂肪细胞因子及炎性因子，促进脂肪肝恢复。通过以上两点达到增加胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞功能，改善胰岛素抵抗，减少肝脏葡萄糖的产生，进而改善肝脏硬度、控制体质量，有效缓解脂肪肝沉淀。

综上所述，在2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病患者中应用津力达颗粒疗效确切，不仅可以有效改善糖脂代谢紊乱，降低肝脏脂肪沉积，而且安全有效，值得临床推广应用。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

蔡静:设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;赵志刚:提出研究思路，论文审核;郑志魁:分析试验数据，进行统计学分析;张梦瑶、魏曼:实施研究过程，资料搜集整理;夏雪:进行文献调研与整理