肠溶阿司匹林联合低分子肝素用于重度子痫前期临床评价*

薛白丽，蒋琼影，刘小菁

（1. 海南省文昌市人民医院药剂科，海南 文昌 571300； 2. 中南大学湘雅医学院附属海口医院药剂科，海南 海口 570208； 3. 海南省万宁市妇幼保健院药剂科，海南 万宁 571599）

子痫前期（PE）是妊娠期严重的并发症，临床表现为抽搐、尿蛋白增多、缺氧等症状。重度PE 可导致胎儿窒息、孕产妇及围生儿死亡等不良妊娠结局。研究显示，PE 患者的抗凝和凝血系统失调是病情发生和发展的主要原因［1-2］。此外，重度PE 患者免疫系统失调，自身免疫异常干扰凝血因子功能，胎盘形成微血栓，进一步加重了病情。胎儿通过脐动脉从母体获取营养，超声脐动脉血流检测可反映血管阻力，故胎儿子宫内血供的监测数据可反映临床疗效［3］。药物治疗是预防重度PE 不良妊娠反应的有效手段。联用不同抗凝机制的药物，不但能增强抗凝效果，而且能减少相应药物使用剂量［4］。肠溶阿司匹林和低分子肝素（LMWH）是临床治疗重度PE 常用抗凝药物，本研究中探讨了两药联用治疗重度PE 的临床疗效，以及对患者血清学指标和血流动力学指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《妊娠高血压期疾病诊治指南（2015）》［5］中PE 诊断标准；单胎妊娠。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：有心血管疾病史；过敏体质；肝肾功能损伤；需立即终止妊娠。

病例选择与分组：选取文昌市人民医院2016年2月至2018年7月收治的重度PE患者74例，按随机数字表法分为联合组和对照组，各37例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=37）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s，n=37）

组别对照组联合组t 值P 值年龄（岁）28.26±3.41 27.86±3.62 0.489 0.626产次（次）1.67±0.13 1.59±0.22 1.904 0.061孕周（周）23.25±1.36 23.21±1.12 0.138 0.891收缩压（mmHg）152.43±14.52 151.62±15.10 0.235 0.815舒张压（mmHg）98.23±11.36 97.86±12.21 0.135 0.893 24 h尿蛋白定量（g）3.62±1.13 3.57±1.21 0.184 0.855

1.2 方法

两组患者均予解痉、降压、利尿等常规治疗，并予小剂量阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，规格为每片100 mg）口服，每次25 mg，每日3 次。联合组患者加用低分子量肝素钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20030429，规格为每支0.4 mL∶5 000 U）皮下注射，每次5 000 U，每日1 次。两组患者均持续治疗10周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：1）血清学指标，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血管内皮生长因子（VEGF）、血清胎盘生长因子（PLGF）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM - 1）、转化生长因子β1（TGF- β1）水平；2）血流动力学指标，采用彩色多普勒超声诊断仪检测子宫动脉或螺旋动脉平均搏动指数（PI）、血流动力指数（RI）、舒张末期最大血流速率比值（S/D）。

疗效判定［6］：显效，血压下降>30%，妊娠孕周>37周时症状消失；有效，血压下降> 30%，妊娠孕周> 37 周时症状明显减轻；无效，上述判定指标均未见好转，甚至出现恶化。总有效=显效+有效。

安全性：观察治疗期间患者胎盘早剥、过敏性皮疹、低蛋白血症、产后出血、血小板减少等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验；等级数据比较行秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=37］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=37］

表3 两组患者子宫胎盘血流动力学指标比较（±s，n=37）Tab.3 Comparison of uteroplacental hemodynamic indicatorsbetween the two groups（±s，n=37）

表3 两组患者子宫胎盘血流动力学指标比较（±s，n=37）Tab.3 Comparison of uteroplacental hemodynamic indicatorsbetween the two groups（±s，n=37）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-4）.

组别对照组联合组t 值P 值RI治疗前0.68±0.09 0.67±0.08 0.505 0.615治疗后0.62±0.07 0.53±0.09*4.801 0.000 PI治疗前1.28±0.18 1.27±0.20 0.226 0.822治疗后1.23±0.17*1.06±0.14*4.696 0.000 S/D治疗前3.10±0.26 2.89±0.41 2.631 0.010治疗后2.65±0.31*2.41±0.21*3.899 0.000

表4 两组患者血清学指标比较（±s，n=37）Tab.4 Comparison of serological indicators between the two groups（±s，n=37）

表4 两组患者血清学指标比较（±s，n=37）Tab.4 Comparison of serological indicators between the two groups（±s，n=37）

组别对照组联合组t值P值VEGF（ng/L）治疗前27.18±2.15 26.97±2.86 0.357 0.722治疗后29.13±3.11*32.03±3.56*3.732 0.000 VCAM-1（μg/L）治疗前145.86±16.84 146.19±15.77 0.087 0.931治疗后93.73±9.21*60.49±9.25*15.490 0.000 TGF-β1（pg/mL）治疗前145.23±16.02 146.66±15.27 0.393 0.696治疗后179.22±15.46*215.52±17.28*9.523 0.000 PLGF（pg/mL）治疗前171.23±54.12 168.73±60.14 0.188 0.851治疗后215.36±65.48*268.83±70.33*3.385 0.001 sFlt-1（μg/L）治疗前39.20±5.61 39.35±6.02 0.111 0.912治疗后32.16±4.21*21.43±4.30*10.846 0.000

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=37］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=37］

3 讨论

重度PE 患者机体处于高凝和易栓塞状态，且随着病情加重，临床表现更加明显。重度PE现已成为导致孕妇死亡的第二大疾病［7］。PE 的主要病理机制为内皮功能障碍和全身小动脉痉挛；胎盘着床浅，血流量低，缺氧缺血，血液中的胎盘因子引发炎性反应和血管内皮细胞损伤；血管物质合成量下降，缩血管物质增加，血压升高。解痉、扩容、利尿、降压等是重度PE的对症治疗方法［8］。临床常用的LMWH 由普通肝素解聚而成，其中活性较强的抗凝血因子Ⅹa 可促进纤溶酶原激活物的释放，防止血小板聚集；阿司匹林是应用最广泛的抗炎、镇痛药物，并有抗血栓作用，可通过抑制血小板的释放和聚集，改善血液高凝状态。但两药单用于重度PE的效果欠佳［9］，可考虑联合用药，通过检测血清学及血流动力学指标的改变评价疗效［10］。本研究结果显示，联合组总有效率明显高于对照组。原因可能为肠溶阿司匹林可抑制血小板前列腺素环氧合酶合成，同时减少血栓素A2形成，避免血小板过度聚集，从而改善PE 患者血液高凝状态；而LMWH 可发挥抗凝作用，预防血栓形成，对PE有一定疗效［11］。

PE 的发生与孕妇免疫系统失调存在关联，自身免疫异常干扰凝血因子功能，导致胎盘微血栓的形成［12］。VEGF 主要由内皮细胞产生的蛋白质，可影响内皮细胞功能和滋养细胞侵袭能力。VCAM-1 存在于活化血管内皮细胞中，可介导其与白细胞、淋巴细胞的黏附，PE患者的血管内皮细胞受损，血清中VCAM - 1 含量上升。TGF-β1作为免疫抑制因子，在重度PE 患者体内的表达水平明显偏低。PLGF 多由合体滋养细胞合成，可调节靶细胞功能，具有促进和诱导内皮细胞及滋养细胞增殖与分化的作用，在血管生长和胎盘的形成过程中发挥重要作用。sFlt-1是由胎盘合成的一种糖蛋白，在正常妊娠中的生理意义未明，但PE患者分泌过量，且通过与PLGF 及VEGF 特异性结合，介导内皮细胞功能障碍，从而导致蛋白尿、高血压等病症发生。本研究中两组患者治疗后的VCAM - 1 和sFlt - 1 水平均下降，VEGF，PLGF，TGF-β1水平均升高，且联合组改变幅度更大，表明加用LMWH 在改善重度PE 患者病情、抑制自身免疫反应和胎盘缺氧方面更具优势。

重度PE对孕产妇及围产儿的影响较大，判断临床疗效的重要方法为监测胎儿子宫内血供［13］。PI，RI，S/ D是临床常用超声动力学监测指标，分别反映外周血管阻力和末梢循环灌注情况。血液流速迅速下降时PI 和RI增加，S/D上升。本研究中，联合组患者治疗后的RI，PI，S/ D 均明显下降，且明显低于对照组，表明LMWH可进一步改善胎盘供血情况。此外，临床药理学研究显示，给予药物治疗的重度PE患者易出现胎盘早剥、过敏性皮疹、低蛋白血症、产后出血、血小板减少等不良反应［14］。联合组患者不良反应发生率明显低于对照组，可能与LMWH降低了产后出血风险有关［15］。

综上所述，肠溶阿司匹林联合LMWH 治疗重度PE，可显著改善患者的血清学指标和血流动力学指标。