沙库巴曲沙坦类药-药共晶研究进展*

赵丽丽，翟真真，朱林元，李雯，3

(1.郑州大学药学院，郑州 450001；2.中国药科大学药学院，南京 210009；3.药物关键制备技术教育部重点实验室、新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心和河南省药品质量控制与评价重点实验室，郑州 450001)

几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭(心衰)的发生，约50%的心衰患者在确诊后5年内死亡[1-5]。我国目前至少有1200万例心衰患者，已成为世界范围拥有最多心衰患者的国家之一[6]。随着人口老龄化的不断加深，心衰不仅仅作为一个医学问题，更是一个关乎人民健康的社会问题。

沙库巴曲(sacubitril)是脑啡肽酶抑制剂，缬沙坦是血管紧张素II受体阻断剂。由沙库巴曲钠与缬沙坦钠组成的共晶药物沙库巴曲-缬沙坦三钠半五水合物(图1，代号LCZ696)，商品名为Entresto，于2015年作为抗心衰药物获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，成为第一个脑啡肽酶-血管紧张素II受体双重抑制剂类药物。该药物于2017年获得我国国家药审中心的批准，进口商品名为诺欣妥。2021年6月，诺欣妥的高血压适应证在我国获批，成为目前唯一能够全程治疗心血管前期危险因素(高血压)到心血管终末端危险因素(心衰)的新型药物。上市6年以来，该药物在临床治疗方面取得了令人瞩目的效果[7-9]，表现出优异的有效性和安全性[10]。

图1 LCZ696共晶结构 Fig.1 Co-crystal structure of LCZ696

目前，沙库巴曲所形成的药-药共晶物研究领域是学术界和多家制药企业关注的热点，笔者对沙库巴曲沙坦类共晶药物的作用机制、结构特征和制备方法等研究进展进行评述，为开发多靶点型药-药共晶的临床应用新价值提供参考。

1 沙库巴曲沙坦类药物共晶的作用机制

诺欣妥为脑啡肽酶-血管紧张素Ⅱ受体双重抑制剂，进入体内后，释放出沙库巴曲和缬沙坦，分别作用于利尿肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(图2)。沙库巴曲通过抑制利尿钠肽降解，使得利尿肽保持较高的生理活性，从而引起血管舒张，血压下降；缬沙坦通过抑制血管紧张素受体Ⅱ阻断血管收缩[11-13]。可见，沙库巴曲和缬沙坦形成共晶后，可以产生良好的协同作用，起到更强的抗心衰效果，诺欣妥符合多靶点药物的特征，具有新的作用机制。

图2 诺欣妥作用机制 Fig.2 Action mechanism of entresto

2 沙库巴曲沙坦类药物共晶的结构特征

LCZ696由瑞士诺华制药有限公司研发，其共晶体结构在Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)数据库中的编号为726902，其晶体结构信息见图3[14]。继诺欣妥之后，成都苑东生物制药有限公司进行了其新盐型的开发，获得了沙库巴曲-缬沙坦钙钠水合物共晶体(图4)[15-16]，目前该药物处于新药审评状态。2017年，专利CN106674206公开了沙库巴曲和非马沙坦形成的药物共晶(图5)[17]，有关该共晶体的进一步研发状况笔者未见其他公开文献。2021年，深圳信立泰药业股份有限公司公开了沙库巴曲和阿利沙坦水解产物EX3174组成的药物组合物的专利，该药物代号为S086(图6)[18-19]，目前正按照1类新药进行Ⅲ期临床研究。以上所述的4个沙库巴曲-沙坦类药物共晶的结构特征汇总见表1。

灰色：碳原子；蓝色：氮原子；红色：氧原子；紫色：钠离子；绿色：水分子中的氧原子；晶胞参数：a=20.344 Å，b=42.018 Å，c=20.374 Å，P21，Z=2。图3 LCZ696的单晶结构 Gray：C atom；Blue：N atom；Red：O atom；Purple：Na ion；Green：O atom in water molecule；Cell parameters：a=20.344 Å，b=42.018 Å，c=20.374 Å，P21，Z=2.Fig.3 Single crystal structure of LCZ696

图4 沙库巴曲和缬沙坦钙钠水合物共晶结构 Fig.4 Cocrystal structure of calcium sodium hydrate of sacubitril/valsartan

图5 沙库巴曲和非马沙坦二钾三水合物共晶结构 Fig.5 Cocrystal structure of dipotassium trihydrate of sacubitril/fimasartan

图6 沙库巴曲和EXP3174钙水合物共晶结构 Fig.6 Cocrystal structure of calcium hydrate of sacubitril/ EXP3174

表1 沙库巴曲-沙坦类共晶药物的结构特征 Tab.1 Structural characteristics of sacubitril/sartan co-crystals

从表1可知，4个药物共晶结构特征的相同点是：金属离子和水分子是形成共晶体的关键因素，4个共晶均生成钠离子(Na+)、钾离子(K+)或者钙离子(Ca2+)的水合物共晶体；形成共晶时，沙库巴曲和沙坦的摩尔比例均为1：1。而4个药物共晶结构特征的不同点是：除了沙库巴曲-缬沙坦钠采用X-射线单晶衍射确证结构外，其余均采用X-射线粉末衍射法进行结构确证，即该类药物共晶结构尚待深入探索。

针对沙库巴曲-缬沙坦钠而言，晶体结构中形成了一种复杂的氢键网络，四氮唑基并没有与Na+形成离子键，而是与氨基和水分子形成氢键，Na+与沙库巴曲分子基团中的酰胺羰基氧和水分子形成配位多面体。这种钠离子的配位排列方式有利于结构中的所有羰基氧原子与钠离子形成配位多面体，进而形成了稳定的共晶体结构。

3 沙库巴曲沙坦类共晶药物的制备方法

有关沙库巴曲和沙坦类共晶药物代表性制备方法汇总见表2。

从表2可以看出，该类共晶药物的制备方法多样，沙库巴曲-缬沙坦钠可采用经典的溶液蒸发法或重结晶法制备，也可以采用反溶剂法进行制备，当采用晶型Ⅱ的晶种进行诱导结晶时，可选择性得到其晶型Ⅱ产品，而在较高湿度时，其2.5倍水合物可转化为3倍水合物；沙库巴曲-缬沙坦钙钠、沙库巴曲-非马沙坦钾和沙库巴曲- EXP3174钙多采用反应-结晶偶合法进行制备，即在溶解沙库巴曲和沙坦类药物的溶液中，加入碱液，进行中和反应的同时，生成所需的共晶体。

表2 沙库巴曲-沙坦类共晶药物的制备方法 Tab.2 Preparation methods of sacubitril/sartan co-crystals

4 结束语

2015年LCZ696获得FDA批准上市，2018年盐酸曲马多-塞来昔布共晶片作为1类创新药物获得我国药品审评部门批准，这两种共晶药物的成功上市对于共晶药物的研发具有标志性的意义。药-药共晶作为晶型药物研究的重要方向[25-27]，其意义不仅仅在于提高原料药的溶解度和稳定性，而在于将共晶药物作为新型的药物组合方式，起到多靶点药物的用药效果，实现1+1>2的临床应用。

目前，虽然有标志性的药-药共晶的上市应用，但作为一种新颖的新药研究思路，共晶药物研究还有很多空白需要填补。如何更好地设计药-药共晶，尤其是多靶点型的药-药共晶的设计，获得结构类型丰富多样的药-药共晶物，进而开发已有药物和创新活性分子的新临床应用价值，同时解决大规模药-药共晶药物制备、在线检测和质量标准控制的问题，实现对传统原料药的固态形式的突破和超越，是值得期待的研究领域。