大麻二酚在皮肤健康中的作用

黄岸 蒙虎 关林 蒙一纯

[摘要]大麻二酚（Cannabidiol， CBD）为大麻提取物中的一种非成瘾性活性成分，是目前研究最热门的植物源性大麻素之一。其能够修复紫外线、环境污染物或其它来源导致的自由基受损，经皮肤吸收后可起到舒缓肌肤、维持皮肤最佳状态的功能。CBD可抑制皮脂腺细胞的皮脂分泌和增殖、多种促炎细胞因子的产生，并已被证明具有抗氧化、抗菌、镇痛以及抗炎、调节细胞周期和免疫细胞等作用。另外，CBD还可与内源性大麻素系统受体产生作用以发挥其优异特性。本文就CBD在抗氧化和抗紫外线、抗炎和免疫调节、细胞增殖和抗凋亡、抗菌、镇痛以及与内源性大麻素系统的作用机理等方面进行详细综述。

[关键词]大麻二酚;抗氧化;抗紫外线;抗炎;细胞增殖;抗菌;镇痛

[中图分类号]R758    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）03-0181-04

The Function of Cannabidiol in Skin Health

HUANG An， MENG Hu， GUAN Lin， MENG Yichun

（Beijing Mengbring Bio-sci-Tec. Co.， ltd， Beijing 101105， China）

Abstract： Cannabidiol （CBD）， a non-addictive active ingredient in cannabis extract， is one of the most popular plant-derived cannabinoids in research at present.It can repair free radical damage caused by ultraviolet light， environmental pollutants or other sources， and can soothe the skin and maintain the best condition of the skin after absorption. CBD can inhibit sebum secretion and proliferation of sebaceous gland cells and the production of a variety of pro-inflammatory cytokines， and has been shown to have antioxidant， antibacterial， analgesic and anti-inflammatory effects，as well as to regulate cell cycle and immune cells. In addition， CBD can also interact with receptors of the endocannabinoid system to exert its excellent properties. In this paper， CBD's role in antioxidant and UV resistance， anti-inflammatory and immunomodulatory， cell proliferation and anti-apoptosis， antibacterial， analgesic effect，and the mechanism of action between CBD and the endocannabinoid system will be reviewed in detail.

Key words： cannabidiol; antioxidant; UV resistance; anti-inflammatory; cell proliferation; antibacterial; analgesic

大麻二酚（Cannabidiol， CBD）又名為多酚树脂，是大麻的提取物之一。千百年来大麻素作为草药成分，在医学领域发挥着重要作用，但近百年来由于大麻主要提取物之一的大麻素主要成分-四氢大麻酚（简称Δ9-THC），作为神经依赖性毒品对人体健康和社会稳定具有破坏性影响，使人们对大麻谈虎色变，也使人们长期以来忽视了对与Δ9-THC化学结构式相似的CBD的研究[1]。CBD是工业大麻叶提取物全谱油中最丰富的大麻素，其应用于皮肤健康，主要通过CBD作用于内源性大麻素系统，从而发挥其抗氧化和抗紫外线、抗炎和免疫调节、细胞增殖和抗凋亡、抗菌以及镇痛等功能[2]。

1  CBD的作用

CBD已经成为皮肤健康产品中所掺加成分的一种趋势，其被证实参与了皮肤中的某些生化途径[3]，如图1所示。

1.1 抗氧化和抗紫外线：CBD已被证明具有抗氧化活性[4]，其分子式是C21H30O2，摩尔质量为314.46 g/mol，它的化学结构式如图2所示：CBD的生物化学活性主要是由于酚环（B）中C-1'和C-5'位置上的羟基，以及环己烯环（A）中C-1位置上的甲基和酚环（B）中C-3'位置上的戊烷基链。而开环C-4位置是不活跃的。由于酚环（B）中C-1'和C-5'位置上的羟基，CBD还可以通过氢键与氨基酸，如苏氨酸、酪氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺等结合[5]。CBD具有广泛的生物活动，如抗氧化活性，其在预防、治疗与氧化还原失衡等相关的皮肤疾病方面已被证实[6-8]。CBD可通过修饰氧化剂和抗氧化剂的水平和活性来影响氧化还原平衡，可像其它抗氧化剂一样，阻断自由基链反应，捕获自由基或者将其转化为活性较低形式。这些反应产生的自由基具有许多共振结构的特点，其中未配对电子主要存在于酚环结构，说明酚环上的羟基是CBD抗氧化活性的主要来源[9]。

CBD的抗氧化活性开始于蛋白质转录，通过激活对氧化还原反应敏感的转录因子，即核红素2相关因子（Nrf2）[10]，它负责包括抗氧化基因在内的细胞保护基因的转录[11]，从而产生抗氧化活性。与α-生育酚或维生素C相比，CBD表现出更强的抗氧化活性（30%～50%）[6]。初步研究表明，CBD有助于保持皮肤平衡，并解决常见问题如皮肤衰老、干燥等，当与其他活性成分协同作用时，可增强其抗氧化作用[12]。研究表明[13]，皮肤在受到刺激条件下，CBD可作为活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的清除剂和细胞的抗氧化剂。紫外线照射下的角质形成细胞显示CBD通过刺激转录因子Nrf2和抑制促炎转录因子NF-kB，来增加抗氧化酶的活性[14]。紫外线的辐射对人类皮肤具有破坏性作用，其可通过ROS的直接形成和改变细胞组分（如：蛋白质、脂质和核酸）的结构，从而影响细胞功能，CBD则对因暴露在阳光下而受到紫外线诱导产生氧化应激的皮肤细胞具有保护作用[15]。另外，黑色素可以保护皮肤免受紫外线照射和氧化应激，防止DNA损伤。研究显示[16]CBD可激活p42/44 MAPK和p38 MAPK信号通路，增加相关转录因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）基因的表达，从而调节黑色素生成，这项研究显示CBD可能有改善色素减退性皮肤病的潜力，因此，CBD具有抗紫外线作用。

1.2 抗炎和免疫调节：CBD具有抗炎活性，并能调节细胞周期和免疫細胞功能[4]，其在炎症性皮肤病方面具有很好的治疗潜力。CBD对原位人皮脂腺具有显著抑制作用，研究者通过应用革兰阴性菌细胞壁的脂多糖和革兰阳性细胞壁的脂磷壁酸模拟皮脂腺细胞感染，结果显示CBD能显著抑制IL1B、IL6和TNFA mRNA的表达，具有普遍抗炎作用[17-18]。因此，CBD可从多种途径抑制寻常痤疮的发展，并表现为有效的抗痤疮功能。含有CBD的产品在治疗银屑病、变应性接触性皮炎和特应性皮炎方面也有效果[19]，其抗炎特性可能是因为γ-干扰素和角质化细胞产生的细胞因子的减少，从而起到改善各种炎症性皮肤病的作用。研究显示，银屑病与T细胞介导的炎症反应失调有关，CBD具有调节免疫细胞的功能，CBD可以通过骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）来抑制T细胞的功能活性[20]，其能降低Th17细胞的功能，减少炎性因子的分泌[21]。通过体外研究和临床观察，对银屑病和特应性皮炎患者使用含CBD的外用软膏，结果显示，皮肤状况得以改善且未观察到刺激和过敏反应[22]，表明CBD有益于银屑病和特应性皮炎的治疗。研究者[23]通过聚肌胞苷酸刺激HaCaT细胞，模拟变应性接触性皮炎的体外模型，结果显示CBD降低了HaCaT细胞中的单核细胞趋化蛋白-2（Monocyte chemotactic protein-2，MCP-2）、IL6、IL-8和TNF-α的蛋白表达水平。因此，CBD对治疗变应性接触性皮炎有积极作用。

1.3 细胞增殖和抗凋亡：CBD已被证明能够抑制多种促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β等，还能抑制免疫细胞增殖、活化、成熟、迁移和抗原呈递[4]。局部应用CBD可增加表皮厚度，并增加细胞角质蛋白KRT16和KRT17的表达，这两种蛋白与角质形成细胞的增殖和伤口愈合有关[24]。CBD具有抑制皮脂腺细胞的皮脂分泌、增殖，还能抑制角质形成细胞的过度增殖[17]。CBD还可能发挥DNA甲基转移酶增强剂的作用，作为转录抑制因子，调控角质形成细胞的增殖和分化[25]。另外，曾有报道CBD的抗凋亡活性，表明CBD对细胞存活有积极作用[8]。因此，CBD能够舒缓和护理皮肤，减少炎症，促进伤口愈合。

1.4 抗菌：CBD作为从大麻中提取的一种植物大麻素已被证实具有抗菌活性。有研究者[26]验证了CBD对革兰氏阳性菌的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA）的抗菌作用，其还对粪肠球菌（E.faecalis）、单核细胞增生李斯特氏菌（L.monocytogenes）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus epidermidis，MRSE）的抗菌作用。CBD对MRSA、单核细胞增生李斯特氏菌和MRSE的最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）为4 μg/ml，对粪肠球菌的MIC为8 μg/ml，说明革兰氏阳性菌对CBD敏感。另外，研究者对比了CBD和杆菌肽（Bacitracin，BAC）对不同菌株的抗菌活性，其MIC见表1。

从表1中可见，在不同的革兰氏阳性菌中，与单独使用BAC的MIC相比，在1/2×CBD的MIC情况下，BAC的MIC降低了8～64倍。并测定了各革兰氏阳性菌的抑菌浓度指数（Fractional Inhibitory Concentration， FIC），结果显示MRSA和MRSE的FIC指数均为0.5，而粪肠球菌的则为0.375，这表现出CBD和BAC联合使用时的抗菌性具有协同作用。评估随着时间的延长，如超过24 h的细菌生长情况表明CBD和BAC的联合使用同样对上述4种菌株具有抗菌活性[28]。

1976年，Klingeren和Ham进行的关于Δ9-THC和CBD抗菌活性研究[29]，所采用的菌株为革兰氏阳性菌的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、米勒链球菌、粪肠球菌以及革兰氏阴性菌的伤寒沙门氏菌和变形杆菌。这两种化合物对所有革兰氏阳性菌均显示出显著的抗菌活性，其与Krejci等的结果一致，但对革兰氏阴性菌无显著活性[30]，如表2所示。

从表2可见，与Δ9-THC对革兰氏阳性菌的抗菌活性MIC相比，CBD的MIC均相等或较小。其中CBD对金黄色葡萄球菌的MIC为1～5 μg/ml、化脓性链球菌的MIC为2 μg/ml、米勒链球菌的MIC为1 μg/ml、粪肠球菌的MIC为5 μg/ml。

1.5 镇痛：CBD具有镇痛作用，其可以与TRPV1相互作用并使其脱敏，TRPV1是一种表达于神经纤维、角质形成细胞和内皮细胞中的疼痛受体[14]。由于CBD可调节疼痛感知，且有望用于治疗瘙痒症[19，23]，有推测认为CBD可通过减轻慢性疼痛、改善瘙痒感，从而减轻大疱性表皮松解症（Epidermolysis bullosa，EB）的症状[31]。临床研究显示，EB患者在使用CBD后的短时间内，改善效果即可出现，特别是减轻疼痛、减少水疱及伤口的快速愈合方面[32]。

2  CBD与内源性大麻素系统的作用机理

内源性大麻素系统（Endocannabiniol system，ECS），是机体内部存在的成分网络，主要负责调节和平衡机体对某些触发的反应，如新陈代谢、免疫力、细胞间的通讯等，有人称其为机体的第十大系统。ECS参与了皮肤修复、免疫防御、炎症反应等过程。ECS包括内源性大麻素受体（CB）和内源性大麻素，体内存在两种大麻素受体：CB1和CB2，研究表明CBD与CB1和CB2有结合能力[33]。而外源性合成或生物提取的大麻素物质也可以特异性结合体内的CB受体，从而激活或调解ECS[34]。

研究表明，作为一种植物大麻素，CBD可能会对ECS的生物活性起到支持性作用，它可通过与CB受体的相互作用增加大麻素的含量，影响大麻素信号传导，从而调节ECS的活性[35-36]。如内源性大麻素一样，CBD的抗氧化活性，一定程度上与它对受体的作用有关。根据浓度的不同，CBD可以对受體（CB1和CB2）具有激活、拮抗或抑制作用[37-39]。CBD可通过大麻素CB受体依赖和非依赖途径起作用，其对CB1和CB2具有较低的亲和力。因此，CBD具有抗镇静、抗精神紊乱和抗焦虑的作用，且其高剂量时不会产生精神活性，无致幻作用[40]。

CBD已被证明是CB1受体的弱兴奋剂[41]。CBD可能通过作用于CB1受体，调节表皮分化基因（即角蛋白、外皮蛋白和转谷氨酰胺酶）的表达，从而调控角质形成细胞的增殖和分化[25]。另外，CB1受体的激活增加了ROS的产生和促炎症反应[42]。此外，研究表明CBD是CB1受体的负向调节剂[43]。不管CBD对CB1受体的作用如何，CBD都是CB2受体的弱兴奋剂[44]，但也有研究表明CBD可能表现出CB2受体的逆向激动作用[45]。重要的是，CB2的激活可导致ROS和TNF-α（肿瘤坏死因子）水平下降，从而减少氧化应激反应和炎症[42]。因此，CBD可能通过CB受体间接提高抗炎和抗氧化作用。

3  CBD的应用进展及展望

通过上述对于CBD功能的描述，含有CBD的产品可广泛适用于不同种族、不同性别、不同年龄的敏感性、色素分布失衡、痤疮、粉刺、瘙痒、红血丝等各类肤质。其功能包括：①保湿作用;②抗菌作用;③止痛作用;④消炎作用;⑤抗过敏作用;⑥抗紫外线损伤作用;⑦抗衰老祛皱纹作用;⑧抑制皮脂腺过度分泌作用，且还具有减轻激光术后疼痛、减少出血、消除水肿、避免细菌感染等作用。CBD的这些优异功能有望鼓励制造商开发含有该成分的产品，从而推动未来几年的护肤品市场。

目前，国外已经上市的多款含有CBD的皮肤护理产品，如CBD & HYALURONIC FACIAL pH BALANCE TONER（CBD爽肤水）、CBD ACTIVE FIRMING ANTI AGEING MASK（CBD活性紧致抗衰老面膜）、CBD & HYALURONIC CLEANSING MILK（CBD洁面乳）等。而在国内已有经药监局批准的含CBD医疗器械护肤产品，有研究者[46-47]研发了含有CBD的医用冷敷贴和液体敷料，这两款医疗器械产品可对皮肤起到较好的护理作用。

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[收稿日期]2021-02-18

本文引用格式：黄岸，蒙虎，关林，等.大麻二酚在皮肤健康中的作用[J].中国美容医学，2022，31（3）：181-185.