弥漫性肺骨化症并反复气胸1例及文献复习

闫燕羽 刘维英 刘茹悦 祁梦雷

弥漫性肺骨化症(Diffuse Pulmonary Ossification，DPO)是指双肺组织内广泛性出现成熟的骨组织形成为特征的疾病[1]，病灶多位于肺泡间、小叶间、胸膜下结缔组织和肺泡[2]。DPO被认为是一种少见的间质性肺病，在无肺部疾病背景的患者中发病率较低[3]，目前发病机制还不是完全清楚，常因没有典型的临床表现而被误认为其它疾病，而且青年女性患有DPO合并复发性气胸的病例鲜有报道，我们通过弥漫性肺骨化症并反复性气胸一例病例及国内外文献复习，以期提高对该疾病的认识，使患者及早得到正确的诊治。

临床资料

患者，女，34岁，因“突发右侧胸部疼痛不适1小时余”于2020年6月16日就诊于我院急诊科。患者于入院前1小时余无明显诱因出现右背部疼痛，约数分钟后出现右侧胸部疼痛不适，伴口唇发绀、大汗、胸闷、气短，无肩部及上肢放射痛，无发热、咳嗽、咳痰、盗汗、头疼、头晕等不适。

既往史：患者于13年前体检时曾发现胸片异常，胸部X线片显示双肺下叶肺纹理增重并可见弥漫性线状浑浊影。一周后因咳嗽、咳痰就诊于我院呼吸内科，入院后相关检查结果：PPD阴性，自身抗体、类风湿因子、抗链球菌溶血素“O”、抗RNP抗体、C-反应蛋白均阴性；红细胞沉降率、血生化、尿、粪常规未见明显异常；肺功能未见明显异常；胸部CT:双肺中野到下野，多发磨玻璃及网格样改变，考虑间质性病变，给予抗炎等对症治疗，患者拒绝创伤性检查，一般情况好转后出院。出院后反复出现咳嗽、咳痰等症状。4年前因突发左侧胸痛诊断“气胸”，对症治疗后出院。后因反复咳嗽、气胸多次住院。2年前在广州医科大学第一附属医院行胸腔镜下肺活检，病理所示肺内纤维条索及片状不规则增生，肺实质与间质有钙化及成熟骨形成，部分骨组织可见脂肪成分，出院诊断为弥漫性肺骨化症。否认受凉、结核病和其它肺部疾病，否认高血压、糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病等病史，无烟酒嗜好，否认放射性射线密切接触史，无疫区接触史，无特殊药物服用史。

查体：血压正常，神志清楚，表情痛苦，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，口唇发绀，呼吸频率26次/分，右侧呼吸音低，右下呼吸音减弱，叩诊为鼓音；心率110次/分，心音有力，律齐，腹软，肝脾不大，四肢活动正常，杵状指(-)，双下肢无水肿。

入院相关检查：血常规：白细胞:10.66×109/L,中性粒细胞：72.6%，中性粒细胞绝对值：7.74×109，血小板:327×109/L；血生化检查指标(包括钙、磷、碱性磷酸酶等)未见明显异常；氧合指数：268；胸部CT(图1)：1)右侧液气胸；2)双肺弥漫性分布条索影及高密度结节影；3)双肺多发肺大泡。

图1 (2020年06月16日)胸片：①双侧胸廓对称，双肺弥漫性分布不等的结节，部分钙化，右侧胸腔积气；②双侧主支气管、及叶段支气管通畅未见明显狭窄及扩张，右侧胸腔积气；③双肺弥漫性分布不等的结节和散在囊性透光影，双侧胸膜增厚；④双肺弥漫性分布不等的结节，密度高，右侧胸腔积气；⑤纵隔结构清晰，气管纵隔偏左，弥漫性分布不等的结节；⑥未见异常肿大淋巴结，双侧胸膜增厚；⑦右侧胸腔伴少量积液，心脏大血管未见明显；⑧双侧胸膜增厚。

根据既往病史及影像学表现，考虑诊断：1)弥漫性肺骨化合并自发性气胸；2)肺间质性改变，给予胸腔闭式引流、抗感染等对症治疗。4天后拔出胸腔壁式引流管，复查胸部CT(图2)，术后患者恢复良好，出院随访。

图2 (2020年06月20日)气胸引流术后：① 双侧胸廓对称，气管纵隔偏左；② 双肺弥漫分布大小不一结节，积气较前明显减少；③ 右侧胸腔积气明显减少，弥散分布高密度结节灶，气管未见明显狭窄与扩张、管腔通畅；④ 双肺散在囊性透光影结节，部分钙化，较大者位于右侧下叶；⑤ 气管纵隔略偏左；⑥ 无纵隔淋巴结肿大胸膜增厚；⑦ 双肺弥漫性分布大小不等高密度结节，结节部分钙化，较大者位于右侧下叶；⑧ 胸膜增厚，右侧胸腔少量积气、积液。

讨 论

DPO是一种以肺实质内出现异位成熟骨形成为特征的疾病[4]。该病十分罕见，目前尚缺乏可靠的流行病资料。发病可在任何年龄，一般为散发，但Azuma等[5]首次报道家族性聚类的病例，可能暗示遗传易感性。一般人群的患病率尚不清楚，主要见于70～80岁的男性慢性阻塞性肺病晚期和部分间质性肺病，也有年轻男性和女性确诊的病例[4]。DPO尸检报告的发病率在0.16%～0.5%之间[6]，而且，患者均未在生前被确诊。国内报道罕见，可能与国内尸检率不高有关。

DPO目前发病机制尚不清楚，目前已确定DPO主要的危险因素包括年龄增加、男性、吸烟史、蜂窝状CT表现、特发性肺纤维化[7]。继发性DPO通常与潜在的纤维化性肺病、慢性炎症或急性呼吸窘迫综合征的后遗症有关；部分不能明确病因，称为特发性，特发性病例极为罕见[8]。DPO发病机制中，一种观点认为DP0可能与炎症有关，炎症导致缺氧，产生酸性环境，这可以诱导成纤维细胞增殖和转化为成骨细胞，促进骨组织形成，然后在肺间质中形成化生骨[4]；另外，炎症也可导致白细胞介素-1和白细胞介素-4升高，白细胞介素-1和白细胞介素-4也被证明能诱导骨形成[9, 10]。另一种观点认为与营养不良有关，因此老年性血管周围、结缔组织和间质组织的改变可能导致DPO[11]。另已有研究表明，潜在的纤维化是DPO的前兆，肺组织中受损上皮细胞释放的转化生长因子-β，它可能在促进肺纤维化和刺激软骨细胞和骨细胞增殖发挥重要作用[3]。DPO被认为是肺成纤维细胞化生成成骨细胞对慢性损伤的反应，而不是转移性钙化转化为骨[12]。DPO患者血钙磷水平通常正常，相对于发生在关节周围的异位骨化与脊髓损伤相关骨化不同。其他研究认为可能与骨形态发生蛋白、细胞和组织损伤、肺血流速度减慢、胶原纤维沉淀及其它促纤维化细胞因子激活等有关[13]。此患者否认职业接触史，自身血清学指标排除自身免疫性相关疾病，无心血管疾病表现，既往影像学检查提示有首先发生肺间质性改变，后出现条索、结节钙化表现，推测患者肺骨化症可能与肺间质性改变相关，具体病因未明。

DP0的临床表现隐匿、无特异性，通常无症状或仅表现为轻微的慢性咳嗽或呼吸困难，活动性呼吸困难常为渐进性加重，国外有报道以自发性气胸为最初表现[14]，DPO气胸发生的确切机制尚不清楚，可能的原因是暴露的外周实质骨化可能对内脏胸膜造成损伤，据报道，50%的DPO患者至少有一次气胸出现，83.3%的患者最终接受了胸膜固定术、胸腔镜手术或开胸手术[14]。本例患者症状以慢性咳嗽或呼吸困难为特点，并反复自发性气胸，成为反复住院的原因。

DPO在实验室检查中无明显的特异性。肺骨化在胸部X光片上通常不可见[4]，CT影像学通常表现为典型的弥漫性和大量钙化结节[14]。根据骨组织在肺实质内的分布特点，DPO分为树枝型和结节性2个亚型，其中结节性的CT影像特点主要表现为直径为1.0～5.0cm的高密度结节影，部分融合或呈分叶状，表现为周围肺组织或者胸膜下形成边界较为清晰的结节，可位于肺泡内[15]。结节状病变通常继发于已存在的慢性肺静脉充血心脏疾病相关，如二尖瓣狭窄、慢性左心室衰竭和特发性主动脉肥厚性狭窄，认为慢性肺淤血引起含铁血黄素沉积从而导致钙盐沉积在肺泡腔，导致局部炎症、纤维化及透明变性等变化。树枝状的CT影像特点主要表现为分枝良好的线性非透亮区及珊瑚樵状影[16]，认为是骨和骨髓元素的间质分支针状突起进入肺泡，多发生在受损的肺组织，组织的PH值由酸性上升，可增加钙盐沉积。因此，结节型主要发生在慢性肺充血性疾病，而树枝状DPO可以发生在弥漫性肺间质性疾病患者，成为疾病晚期的非特异性征象。本病在临床上无典型症状及体征，病理活检仍旧是DPO诊断的金标准。既往肺活检诊断明确的患者病例中，镜下可见间质纤维组织增生，骨组织局灶性或散在分布肺组织，亦可突向肺泡腔；骨化的细胞常为分化成熟的板层骨，骨小梁周围可有骨母及破骨细胞伴随，部分病例的骨小梁间可见骨髓组织，以脂肪髓为主。两个亚型的最主要区别在于树枝型骨化症多数有脂肪及骨髓组织，而结节型则常不含脂肪及骨髓组织[8, 17, 18]。该患者胸部X片显示双肺下叶弥漫性线状浑浊影。胸部CT：网状样改变区域可见线性及结节状不规则钙化影，患者拒绝再次行肺活检，再次行病理活检被认为对该患者此次病情无明显帮助。结合患者胸部CT及既往就诊的肺活检结果，考虑为树枝型。

目前随着技术发展，电子支气管镜下活检、CT的进步及在肺部疾病中的广泛应用，对疾病的诊断尤为重要，避免胸腔镜以及开胸手术活检。当胸部X片发现异常时，胸部CT发现肺纤维化及纤维化区域的线状分支钙化密度时，应建议诊断DPO，避免手术活检，目前已有通过CT影像学及患者病史、临床特征来诊断DPO的病例报道[4]。DPO通过影像学进行临床诊断也逐渐增多，需要进一步强调DPO诊断的影像学特征。DPO也可以用骨二膦酸亚甲基检测，显示骨扫描剂(如锝-99m二膦酸亚甲基)的局部摄取[19]。而且，全外显子组测序(WES)可能是一种潜在的诊断特发性DPO患者的方法[6]。

DPO需与下列疾病相互鉴别：1)细支气管肺泡癌，肿瘤细胞沿着肺泡结构生长，没有间质、血管或者胸膜浸润。多见于女性，其特点是患者临床症状与病变不平行，多可出现咳嗽、咯血、气促，呼吸困难、胸闷等症状，胸部CT、X线可发现单发或者多发的结节、双肺弥散性粟粒样病灶或者大片状炎性浸润影。2)粟粒型肺结核：青年人好发，于环境因素、生活习惯及精神因素有关，影像学特点：肺上野呈粟粒样改变，且一般表现多有结核中毒症状，如：菌血症、发热、盗汗等表现。3)肺部炎症感染：多与病史有关，可为细菌、病毒、支原体等明确病原菌，多伴有先关症状及体征。4)过敏性疾病：如嗜酸性细胞肺炎，临床表现轻微，如咳嗽、喷嚏、流涕等症状，影像学表现:呈弥漫性改变，血常规可见嗜酸性细胞比例增高。5)肺泡微结石：可起病于儿童期，以肺泡内广泛存在的播散性小结石为其特征，并且倾向于沿着小叶间隔或支气管血管束聚集[20]。X线肺片有典型之细砂粒粟粒播散钙化影，颇似过度充盈的正常支气管造影呈“沙暴”样改变，以中肺野及肺底部最著，后阴影于肺门融合，并蔓延到肺尖及周边，有时可见气肿大泡。诊断主要根据典型X片，确诊靠肺活检。

DPO在治疗上的选择是有限的。治疗的重点主要集中于原发病及其并发症的治疗上，对患者的生活质量影响不大时，暂不需要特殊治疗，建议定期随访肺功能、胸片及CT检查，平时日常生活应避免劳累、受凉，目前认为低钙饮食、糖皮质激素对该病无明显益处，因此它们的使用仍有待系统评估，当导致严重呼吸衰竭可行肺移植[21]。

从本例患者的救治过程看，强调追溯患者病史重要性。既往患者如有呼吸及循环系统基础性疾病，且缓慢发展，并反复出现气胸，实验室检查无特异性指标，影像学检查有不规则钙化影表现时，高度怀疑此病。影像学中，胸部CT检查在该疾病的诊治过程中越来越关键，为早期识别、正确诊断提供有利的证据支持。

综上可知，目前弥漫性肺骨化症发病机制尚未明确，虽然DPO临床上比较罕见，它可导致严重的呼吸衰竭等，预后主要与患者年龄、个人史、自身基础性疾病等关系密切，国内外文献还没有报道有自行缓解的病例，因此要提高对此疾病的认识。