子宫内膜混合性癌伴滋养叶细胞化生 1例△

张爽，毛昕，胡倩岚，李红娜，宋旭东

华北理工大学附属医院病理科，河北 唐山 063000

子宫内膜癌是发生在子宫体最常见的恶性肿瘤，但伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜癌却极为少见，由于其罕见性和无特异性的临床表现，给诊断及治疗带来了极大困难。华北理工大学附属医院收治了1例子宫内膜混合性癌伴滋养叶细胞化生的病例，现报道如下。

1 病历资料

患者女，60岁，主因阴道不规律出血10天伴下腹痛5天、自觉下腹包块2天入院。查体：左下腹可触及一直径约15.0 cm肿物，压痛，质硬，活动差。妇科检查：后穹窿饱满，盆腔内可触及一直径约15.0 cm质硬肿物，偏左侧，活动差，压痛。血清学检查：人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）轻度升高。超声提示：子宫左侧壁异常回声，累及周边肠管，左侧附件区不均质回声，肿瘤不除外。CT平扫示：子宫壁厚薄不均伴不均匀强化，左侧附件区不规则软组织密度灶，与子宫分界不清，考虑占位性病变。MRI示：左卵巢恶性肿瘤，病变累及子宫、乙状结肠。子宫内膜刷检：查见肿瘤细胞，倾向腺癌。临床给予盐酸多柔比星脂质体化疗2个疗程22天后行手术治疗。

病理检查：①巨检。送检子宫、双侧附件及部分乙状结肠标本。子宫大小6.0 cm×5.5 cm×2.5 cm，宫腔内充满肿物，大小约4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白、灰黄、实性、质韧，肿物侵透左侧肌壁，与左卵巢粘连，同时累及宫颈管。左卵巢大小4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，大部分被肿物取代，切面灰白、实性、质软。左侧输卵管及右侧附件未见明确异常。乙状结肠黏膜光滑，外膜粗糙，未触及明确肿物。②镜检。宫体肿瘤细胞弥漫分布，排列呈筛状、腺样及实性巢状；肿瘤细胞异型明显，核分裂象易见，局灶伴空泡变性，可见大片坏死、间质纤维化及炎细胞浸润，其间散在分布细胞质嗜酸的巨核及多核肿瘤细胞巢。③免疫组化。雌激素受体（estrogen receptor，ER）（+）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（+）、肾母细胞瘤基因1（Wilm’s tumour gene 1，WT1）（-）、p16（部分+）、p53（局灶弥漫强+）、Vimentin（部分+）、肝细胞核因子-1β（hepatocyte nuclear factor-1β，HNF-1β）（部分+）、天冬氨酸肽酶A（NapsinA）（-）、磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）（-）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）（+）、mutL同源体 1（mutL homolog 1，MLH1）（+）、mutS同源体 2（mutS homolog 2，MSH2）（+）、mutS同源体 6（mutS homolog 6，MSH6）（+）、PMS1同源体 2（PMS1 homolog 2，PMS2）（+）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因V600E（-）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、HCG（小灶+）、Ki-67指数40%（图1）。

图1 子宫内膜混合性癌伴滋养叶细胞化生患者病理图

病理诊断：（子宫）混合性癌伴局灶滋养叶细胞化生，60%为高级别浆液性癌，40%为子宫内膜样癌，肿瘤侵透肌层并累及左卵巢及宫颈管壁，未累及右侧附件、左卵管、乙状结肠及大网膜。

2 讨论

子宫内膜癌是子宫体最常见的恶性肿瘤[1]，1983年Bokhman[2]总结提出子宫内膜癌的传统分型为Ⅰ型和Ⅱ型两类。其中Ⅰ型最常见，包括子宫内膜样癌及黏液性癌，常发生于相对年轻的患者，恶性程度低，预后较好，多与肥胖、高脂血症和雌激素过多有关。Ⅱ型相对少见，包括浆液性癌和透明细胞癌，好发于年长患者，肿瘤侵袭性较强，预后相对Ⅰ型更差，与雌激素的关系不如Ⅰ型密切。子宫内膜混合性腺癌好发于绝经女性，较少见于50岁以下女性，由Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌混合存在，多见于子宫内膜样癌与浆液性癌混合，其中浆液性癌的比例至少占5%，一般认为Ⅱ型子宫内膜癌的比例占25%以上提示预后不良。本例患者60岁，确诊时肿瘤已侵透子宫肌壁并累及左卵巢，浸润灶以浆液性癌成分为主，说明混合性子宫内膜癌进展快，预后差。

伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜癌极为少见[3]，国内外数据库仅检索到10余篇文献。绝经后阴道出血、腹痛是其最常见的临床表现，该临床表现缺乏诊断特异性，诊断过程中极易发生误诊和漏诊。以往报道过的伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜癌病例中，除1例表现为血清HCG正常外，所有病例均在治疗前或治疗后不久出现血清或尿HCG升高，这说明临床生化上表现为HCG升高时，提示组织形态学上有胚胎成分分化的可能，如滋养叶细胞化生。伴滋养叶细胞化生的子宫内膜癌多发于子宫体，组织学类型多为高至低分化的子宫内膜样癌及滋养叶细胞成分构成[4]。关于非妊娠期滋养叶细胞肿瘤的起源有多种假说：①上皮细胞脱分化为滋养叶细胞；②生殖细胞没有完全迁移到生殖腺；③普通干细胞的多向分化。研究发现，克隆起源是滋养层和非滋养层成分之间共同的遗传变化，健康人子宫内膜中存在少量子宫内膜上皮干细胞/祖细胞，子宫内膜样腺癌细胞系中亦存在具有干细胞性质的肿瘤起始细胞亚群[5]。子宫内膜化生在临床上多见于接受外源性激素的绝经前后女性、原发不孕或持续无排卵的生育年龄女性，以及子宫内膜息肉、创伤后、炎症和维生素A缺乏的女性，更常见于增生或肿瘤病变中。滋养叶细胞化生很像不典型增生，但缺乏腺体拥挤和间质减少，化生的上皮非常罕见核分裂，所形成的腺体结构通常不复杂[6]。2014年世界卫生组织（WHO）对子宫内膜化生和肿瘤的p53表达进行了比较研究，结果显示，两者均可阳性表达p53，但化生上皮呈弱阳性、散在、不均一表达，而子宫内膜癌呈弥漫性、强阳性表达。本例患者组织病理学检查显示子宫内膜混合性癌侵透子宫肌层，有一个由巨核及多核肿瘤细胞巢组成的坏死灶，表现为宽大红染的细胞质，明显增大的细胞核，部分呈合体状，异型明显，HCG小灶阳性。CK阳性提示上皮来源肿瘤，ER、PR和Vimentin阳性支持子宫内膜样癌，p53阳性及Ki-67高表达支持子宫浆液性癌。结合形态学及免疫组化结果，故诊断为混合性癌伴局灶滋养叶细胞化生。

伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜腺癌的主要鉴别诊断有以下几种。①子宫内膜腺癌各种低分化成分：浆液性癌具有乳头状结构，乳头较短粗，被覆的上皮异型性明显，细胞核大而圆，常有嗜酸性核仁，部分病例可见砂砾体，免疫组化p16、p53、WT1弥漫阳性表达[7]。透明细胞癌HNF-1β、NapsinA阳性，p53和p16多阴性，即使阳性表达，其比例和强度也没有浆液性癌高[8]。子宫内膜样癌既能表达CK，也能表达Vimentin，是少数能同时表达上皮和间叶标记的肿瘤之一[9]。②绒毛膜癌：子宫内膜癌多见于绝经女性，而低分化绒毛膜癌在生育期年轻女性中多见，绒毛膜癌由3种恶性滋养细胞构成，分别是合体滋养细胞、中间滋养细胞和细胞滋养细胞，无固定的间质和血管，合体滋养细胞弥漫阳性表达HCG，Ki-67指数＞90%。③子宫内膜癌肉瘤：是能产生间叶成分的上皮性肿瘤，是一种去分化或化生性子宫内膜癌。高级别上皮和间叶成分紧密混合，两种成分一般有明确的分界，容易区分。约一半肿瘤有微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和MLH1基因启动子甲基化，从而出现免疫组化MLH1和PMS2失表达[10]。免疫组化可有肿瘤和肉瘤双相标志物表达。④非肿瘤性病变：如子宫内膜A-S反应、刮宫或放疗后修复性反应等，可结合临床病史、缺乏核分裂象及无p53突变等进行鉴别[11-12]。

目前，子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅助放疗化疗。伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜混合性癌由于样本量少，有效的治疗方法尚不明确。本例患者临床经盐酸多柔比星脂质体化疗2个疗程22天，化疗反应评分（chemotherapy response score，CRS）为1分，提示伴有滋养叶细胞化生的子宫内膜癌预后更差。因此，在诊断子宫内膜癌时，要明确其成分，以期为患者提供更好的治疗方案[13]。