类风湿关节炎合并2型糖尿病的危险因素分析

陈可铭 徐胜前 王聪 李婉君 滕玉竹 潘美娟 纵何香 王健雄

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、自身免疫性、炎症性疾病，除影响骨与关节外，RA还可出现关节外的系统损害，导致患者发生包括心血管疾病等在内的其他疾病的可能性增高[1-2]。2型糖尿病(T2DM)是一种常见的代谢性疾病。现有文献认为当RA患者合并T2DM时可增加其心血管不良事件等并发症的患病率，影响患者预后[3]。本研究主要调查RA患者中合并T2DM的比例，并对RA患者合并T2DM的临床指标及相关影响因素进行分析。

对象与方法

1.对象：2015年1月～2019年12月于我院就诊的RA患者782例，所有患者均符合1987年美国风湿病学会/2009年欧洲抗风湿联盟制定的RA分类诊断标准，排除生化指标继发性升高疾病(急慢性感染、白血病、恶性肿瘤等)或长期服用性激素、长期服用抗凝药物患者。782例患者中男156例，女626例，年龄16～89岁，平均年龄(56.91±12.55)岁，BMI 11.11～38.46 kg/m2，平均BMI(21.89±3.71)kg/m2。根据是否合并T2DM将RA患者分为合并T2DM组(70例)和未合并T2DM组(712例)。本研究经我院伦理委员会审核批准(批准文号：20121090)，所有患者均签署知情同意书。

2.方法：记录所有患者的一般临床资料，包括性别、年龄、病程、身高、体重、合并原发性高血压情况，计算BMI。收集疾病活动性指标，包括晨僵时间、视觉模拟量表(VAS)评分、关节肿胀数(SJC)、关节压痛数(TJC)，计算患者疾病活动性评分(DAS28评分)、健康评估问卷(HAQ)评分。收集实验室检查指标，包括红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、血脂等。采用MECALL castor-50-hf型号X线扫描仪对所有患者进行双手X线摄片，由两位放射科医师于盲法下进行X线分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)和Sharp评分。同时详细记录患者使用糖皮质激素(GC，包括疗程和日剂量)、甲氨喋呤(MTX)、生物制剂及正规使用传统改善病情抗风湿药(tDMARDs，至少使用6个月)情况。原发性高血压病的诊断标准参照中国高血压防治指南2018年修订版[4]，T2DM的诊断标准参照中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[5]。

结 果

1.RA患者中合并T2DM情况：在782例RA患者中，70例合并T2DM，患病率为8.95%，其中男12例(17.1%)，女58例(82.9%)；712例未合并T2DM，其中男144例(20.2%)，女568例(79.8%)。

2.合并T2DM组和未合并T2DM组患者一般临床资料比较：合并T2DM组年龄、合并原发性高血压患者比例高于未合并T2DM组，病程长于未合并T2DM组(P<0.05)，而两组其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

3.不同年龄段RA患者T2DM的患病率比较：根据年龄将RA患者分为4组：第1组(≤40岁)77例，第2组(41～50岁)164例，第3组(51～60岁)209例，第4组(≥61岁)332例，4组RA患者合并T2DM的患病率分别为0(0/77)、4.9%(8/164)、10.5%(22/209)、12.0%(40/332)，4组间T2DM的患病率比较差异有统计学意义(χ2=15.452，P=0.001)，且随年龄增长有逐渐升高趋势(χ2=14.413，P<0.0001)。

表1 合并T2DM组和未合并T2DM组患者一般临床资料比较[例，(%)]

4.不同病程RA患者T2DM的患病率比较：根据病程将RA患者分为4组：第1组(病程<2年)205例，第2组(2年≤病程<5年)125例，第3组(5年≤病程<10年)170例，第4组(病程≥10年)282例，4组RA患者合并T2DM的患病率分别为5.4%(11/205)，6.4%(8/125)、9.4%(16/170)、12.4%(35/282)，4组间T2DM的患病率比较差异有统计学意义(χ2=8.418，P=0.038)，且病程越长，T2DM的患病率越高(χ2=8.179，P=0.004)。

5.合并T2DM组和未合并T2DM组患者GC使用情况比较：合并T2DM组患者GC使用率(71.4%，50/70)高于未合并T2DM组(55.9%，398/712)，差异有统计学意义(χ2=6.282，P=0.012)。合并T2DM组患者GC日剂量高于未合并T2DM组[(7.5(0,10.0)mg/d比5.0(0，10.0)mg/d，Z=2.865，P=0.004]，且使用GC的疗程长于未合并T2DM组[365(0,1630)d比90(0，1000)d，Z=2.261，P=0.024]。

6.合并T2DM组和未合并T2DM组患者病情相关指标比较：合并T2DM组患者Sharp评分高于未合并T2DM组(P<0.05)，而两组患者其余病情相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 合并T2DM组和未合并T2DM组患者病情相关指标比较[M(P25，P75)]

7.RA患者合并T2DM的危险因素分析：以RA是否合并T2DM作为应变量，以性别、年龄、BMI、病程、DAS28评分、Sharp评分、是否使用GC、是否正规使用tDMARDs、是否合并原发性高血压作为自变量，进行二分类logistic回归分析，结果显示，年龄、使用GC及合并原发性高血压是RA患者合并T2DM的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 RA患者合并T2DM危险因素回归分析结果

讨 论

RA是以双手小关节受累为主的慢性炎症性疾病，除关节损害以外，RA也会出现关节外的系统损害，如肺间质病变、胸膜炎、心包炎等，T2DM作为常见的慢性疾病，其与RA之间的关系也一直是研究的热点。有病例对照研究结果提示，RA在T2DM的发展中起重要作用，但也有研究未发现二者的相关性。Jiang等[6]的Meta分析结果显示，RA患者与非RA患者相比，合并T2DM的风险显著增加(OR=1.40,95%CI1.34～1.47)，多项研究中RA患者合并T2DM的概率区间为3.0%～10.4%。英国Nikiphorou等[3]的回顾性研究发现，11.2%RA患者合并T2DM，而对照的非RA患者组中只有9.3%患有T2DM。本研究结果发现，RA合并T2DM的患病率为8.95%，与上述文献报道结果基本相近。但也有不同研究得出的结果差异较大。Albrecht等[7]的病例对照研究中有20%RA患者同时合并T2DM，这可能是由于其纳入的RA患者中近70%为65岁以上的高龄患者，导致该研究中RA合并T2DM的比例偏高。国内吕晓虹等[8]的研究结果显示，RA组患者T2DM发病率高于对照组(5.1%比0.3%)，而陈雯等[9]的研究发现，RA中合并T2DM患者仅占3.01%，远低于国外及本研究的数据，不排除是因样本量较小造成的数据偏倚。由此可见，虽然RA患者合并T2DM的比例文献报道并不一致，但总体近10%的RA患者合并T2DM。

既往文献研究结果显示，高龄和肥胖是一般人群中T2DM发病的危险因素[10-11]。国外Ursini等[12]的病例对照研究发现，RA合并T2DM组患者较不合并T2DM组年龄更大、病程更长。Costello等[13]的回顾性研究发现，RA合并T2DM组患者较不合并T2DM组年龄更大，BMI更高。此外德国Albrecht等[7]研究发现，RA合并T2DM组男性、高龄(>65岁)患者比例、BMI更高，且病程更长。国内曾宪林等[14]进行的对照研究认为，RA合并T2DM组患者BMI高于对照组。本研究亦发现合并T2DM组RA患者年龄更大，同时将年龄及病程分组后发现随着年龄的增长和病程的延长，RA合并T2DM的患病率越高，但未发现BMI与RA合并T2DM的相关性。由此可见，高龄、长病程是RA患者中合并T2DM值得关注的危险因素。

有关RA合并T2DM是否与本身疾病活动性及影像学进展有关也有文献报道，但各项研究结果不尽相同。Ursini等[12]的研究认为RA合并T2DM组患者ESR、CRP较对照组更高。国外Daien等[15]的病例对照研究将RA患者分为血糖正常、血糖偏高及高血糖组，高血糖组患者DAS28评分和Sharp评分均更高，但疾病活动性指标如ESR、CRP等组间比较差异均无统计学意义。Ruscitti等[16]对RA患者进行为期1年的纵向研究发现，7.1%的RA患者发展为合并T2DM，多元回归分析结果显示，双手X线影像学进展是RA合并T2DM的危险因素。Liu等[17]针对RA合并T2DM患者的代谢异常进行研究，发现RA合并T2DM组患者血压较不合并T2DM组更高。国内曾宪林等[15]认为RA患者合并T2DM易导致高RA炎症指标及低疾病缓解率。吕晓虹等[8]发现RA合并糖代谢异常组患者ESR、CRP、DAS28评分均高于血糖正常组。上述文献对RA合并T2DM可加速RA影像学进展得出了一致认同的结论，而关于RA合并T2DM与疾病活动性的相关性并未得出统一结论。本研究结果显示，RA合并T2DM患者Sharp评分和合并原发性高血压患者比例更高，但其他反映RA病情活动性指标如关节肿胀数量、关节压痛数量、晨僵时间、VAS评分、ESR、CRP、DAS28评分、HAQ评分等在两组间比较差异均无统计学意义，二分类logistic回归分析结果显示，合并原发性高血压是RA患者合并T2DM的危险因素。值得注意的是，合并T2DM组患者Sharp评分高于未合并T2DM组，提示RA同时合并T2DM患者的影像学改变可能更为严重，建议对此类患者更应积极控制血糖，将有利于延缓RA的骨破坏。

药物治疗包括GC和改善病情抗风湿药(DMARDs)是否影响RA合并T2DM的发生既往也有文献报道。Lillegraven等[18]采用Cox回归分析发现，使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂可降低RA合并T2DM的风险，而其他种类的生物制剂无明显统计学差异，但GC的使用会增加此风险，且GC剂量与合并T2DM风险呈正相关。Costello等[12]研究也探讨了GC与DMARDs对RA合并T2DM的影响，RA合并T2DM组GC使用率及日使用剂量更高，而不合并T2DM组DMARDs使用率高于合并T2DM组。但Ruscitti等[16]的研究并未得出DMARDs是RA合并T2DM的危险因素这一结果，Albrecht等[7]的研究也未发现RA是否合并T2DM两组间DMARDs使用的差异性，且本研究也未发现两组间GC使用的差异性。国内王友莲等[19]亦认为GC的使用能增加RA患者发生T2DM的概率，而生物制剂英夫利昔单抗可降低RA患者发生T2DM的风险。本研究结果显示，RA合并T2DM组使用GC患者比例更高，合并T2DM组使用GC的比例是不合并T2DM组的1.38倍，GC日剂量、疗程更长，分别是不合并T2DM组的1.50和4.06倍，二分类logistic回归分析结果显示，使用GC是RA患者合并T2DM的危险因素，与上述文献结果基本一致，但本研究未发现正规使用DMARDs或MTX或生物制剂对RA合并T2DM的影响，还有待更多队列研究明确。

综上所述，RA患者合并T2DM与病程及年龄相关，同时GC的使用及合并原发性高血压的RA患者更容易合并T2DM，虽然RA合并T2DM并不与RA本身疾病活动性相关，但合并T2DM的RA患者存在更严重的影像学改变。