酰胺质子转移成像技术在遗忘型轻度认知障碍患者中的应用

韩慧婷，祖涵瑜，陈梦莎，黄娅楠，曹 赫，姜兴岳

滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州256603

遗忘型轻度认知障碍（aMCI）又被认为是阿尔茨海默症的早期阶段，通常表现为以记忆力减退为主的认知功能下降，但其日常生活尚未受到影响。其中10%～15%最终会转化为阿尔茨海默症［1］。在阿尔茨海默症的前驱期对患者做出有效诊断并进行临床干预至关重要。aMCI一个很大的形态学特点为脑实质不同程度的萎缩［2］，此前研究多亦局限于该疾病的结构性变化的层面上，但有学者认为在脑萎缩发生前，部分脑实质早已发生了分子水平改变［3］。目前，常规的磁共振成像由于无法对分子水平的变化进行准确成像，影响了疾病的早期诊断。既往亦有部分学者采用PET-CT对患者进行成像［4］，但由于价格昂贵并且具有辐射性，仍然无法广泛应用。基于该研究背景，本研究采用的一种新兴的功能磁共振酰胺质子转移技术（APT），其工作原理是基于细胞内可移动蛋白和多肽的酰胺质子与游离水发生质子交换而产生的信号。有学者提出，aMCI和阿尔茨海默症部分病理生理学改变一致：即β-淀粉样蛋白和tau蛋白这两种主要蛋白的沉积［5］，这使得该技术运用到aMCI患者进行分析成像、从而描述相关脑区的异常蛋白沉积情况成为可能。既往研究通过APT技术研究aMCI患者与健康人群部分脑区蛋白沉积情况，本研究在前人基础上，增加新的感兴趣区域，进一步研究不同脑感兴趣区域与相关临床心理评分量表的相关性，以期为临床医生诊疗提供可靠的影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月～2022年1月在滨州医学院附属医院神经内科就诊的21名aMCI患者作为病例组，其中男性13例，女性8 例，另选取同期21名体检中心健康体检者作为对照组，其中男性11例，女性10例。病例组纳入标准：存在记忆力减退的主诉并有足够的依据证明记忆力减退；其他认知区域轻度减退或保持正常；正常的日常生活能力无受损；尚未达到痴呆程度。对照组纳入标准：神经心理学测试分数在正常年龄和教育调整范围内、符合下文本研究受试者排除标准。排除标准：其他颅内病变如脑血管病及部分颅内疾病办法认知障碍等；重要脏器疾病如心脏病等；其他可能引起认知障碍的疾病如精神类疾病等；严重的视听及执行力障碍等无法配合部分量表评估者；幽闭恐惧症等无法配合检查者。

对42名受试者分别进行一系列临床信息采集，包括姓名、性别、年龄、吸烟史等；由2名神经科医生对其进行临床认知评分量表评估，涉及的临床评分量表包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、简易精神状态评价量表（MMSE）评分和临床痴呆评定量表等。所有受试者明确研究目的及全过程并自愿签订知情同意书。

病例组男性13例，女性8例，吸烟者12例；对照组男性11例，女性10例，吸烟者8例，两组性别及吸烟史的差异无统计学意义（P＞0.05）。病例组年龄为66.52±4.84 岁，受教育年限为5.0±1.64 年，MMSE 评分为23.86±2.03分，MOCA评分为22.1±2.14分；对照组年龄为65±3.74岁，受教育年限为5.9±1.48年，MMSE 评分为27.43±0.75分，MOCA评分为22.86±0.79分。病例组与对照组的年龄及受教育程度差异无统计学意义（P＞0.05），MMSE评分和MoCA评分病例组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 病例组与对照组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between case group and control group（n=21,Mean±SD）

1.2 扫描方案

对两组受试者行磁共振APT成像检查，具体操作步骤如下：采用GE 3.0 T 超导型MR（Discovery MR 750 w）扫描仪、8通道头颈联合线圈对所有受试者进行扫描。首先用T1WI、T2WI、T2 FLAIR、DWI 等常规MRI 序列扫描排除其他颅脑器质性病变。根据T1 FLAIR矢状位显示的杏仁核、海马体区的最大横截层面进行斜轴位酰胺质子转移成像扫描，APT中扫描参数TR、TE、射频饱和时间、脉冲能量、FOV、矩阵、层厚的值分别为3000 ms、7.5 ms、800 ms、2 μT、230 mm×230 mm、115×100、5 mm，每层的成像采集时间约2.6 min，共有横断面扫描图像104层。

1.3 图像后处理

对所获得的原始图像进行分析评估，每位受试者约扫3层，除双侧海马及杏仁核外，确保扫描层面同时包括双侧枕叶白质和颞叶白质。筛除掉部分不符合要求的图像。在GE 图像后处理工作站（vantage Workstation 4.5）上对APT原始图像进行分析处理。由2名有经验的高年资放射科医师参照T1加权像，在APT图像上选择双侧海马、双侧杏仁核、双侧颞枕叶白质作为感兴趣区域进行勾画测量，所有受试者双侧感兴趣区域的大小基本保持不变（图1～2）。

图1 对照组感兴趣区域Fig.1 Region of interest in control group.

1.4 统计学分析

本研究采用软件SPSS26.0对数据进行处理分析。所有计量资料以均数±标准差表示，对所有受试者年龄、受教育程度、临床认知量表评分得分及各感兴趣区域APT值首先行正态检验及方差齐性检验，如样本符合正态分布并且方差齐，则组间比较行t检验；如符合正态分布但方差不齐，则组间比较行近似t检验；如样本不符合正态分布，采用非参数检验法。临床认知量表评分得分及MoCA子项目评分得分与各感兴趣区域APT值的相关性分析采用Pearson 相关性检验或Spearman相关性检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图2 病例组感兴趣区域Fig.2 Region of interest in case group.

2 结果

2.1 两组受试者的各感兴趣区域APT值比较

与对照组相比，病例组右侧海马、双侧杏仁核区域APT值升高（P＜0.05），左侧海马区APT值的差异具有统计学意义（P＜0.01），病例组双侧颞枕叶白质的APT值较对照组升高，但二者之间的差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 病例组与对照组各感兴趣脑区APT值比较Tab.2 Comparison of APT values in each brain region of interest between the case group and the control group（n=21,Mean±SD）

2.2 不同感兴趣区APT值与MMSE评分、MoCA及其子项目评分的相关性分析

MMSE评分量表与右侧海马、左侧杏仁核呈负相关（P＜0.05）；对MoCA评分的各子项目评分与各脑区域APT值进行比较，aMCI组右侧海马的APT值与视空间及执行功能得分呈负相关（P＜0.05），左侧杏仁核及双侧海马区域APT值与记忆力分值呈负相关（P＜0.05，表3、4）。

表3 病例组不同感兴趣区域APT值与临床评分量表的相关性Tab.3 Correlation of APT values in different regions of interest and clinical rating scale in case group

3 讨论

阿尔茨海默病是一种发生于老年群体中的神经退行性疾病，发病特征为渐进性。通常表现为3个阶段：临床前、aMCI和痴呆［6］。其早期阶段即为aMCI。既往关于aMCI 疾病的研究着力于部分生物学标记物如Tau蛋白和β-淀粉样蛋白等生物因子［7］，但获取患者生物标记物属于有创检查，在临床应用并不广泛。目前关于aMCI的临床诊断主要依靠临床心理学和神经影像学检查，近年来发展迅速的功能性神经影像技术从分子层面可早期识别脑功能性改变，本研究所运用的磁共振APT技术［8］通过将组织中的内源性可移动细胞蛋白和多肽中的酰胺质子与水分子进行交换进而产生图像对比度，已在脑梗死、脑肿瘤等的运用中取得较大进展［9］。

既往研究提示两种蛋白沉积较早发生在内侧颞叶，并且两种异常蛋白逐渐扩散到整个大脑［10］，此前国内外对于aMCI患者中的海马区的研究屡见不鲜，多提示海马参与人体记忆、学习、情感等神经活动［11-12］，更有学者提出，海马的代谢变化可能早于其体积变化［13］。海马和杏仁核同属于边缘系统，参与人体的认知功能［14］，但少有学者研究aMCI患者中杏仁核的代谢。基于此，本研究选取双侧海马，双侧颞枕叶白质、双侧杏仁核为感兴趣区域。

本研究发现，与对照组相比，病例组双侧海马、双侧杏仁核、双侧颞枕叶白质的APT值均有不同程度的升高，这可通过部分标本研究结果所提示的aMCI基本病理改变—老年斑（主要由淀粉样蛋白β沉积引起）、神经纤维缠结（由过度磷酸化的tau蛋白组成）［15］来解释，由于淀粉样蛋白的沉积，APT信号强度会增加。随着疾病的进展，患者出现不同程度的突触功能障碍、神经元丢失，最后导致不可逆的认知功能障碍。亦有研究发现双侧海马、双侧颞枕叶白质的APT值较正常对照组均显著增高，差异有统计学意义［16］。但本研究与其不同的是，在所有感兴趣区域中，我们发现仅双侧海马及双侧杏仁核APT值具有统计学意义。我们推测这可能是由于疾病呈渐进性发展，我们纳入的受试者尚处于疾病早期阶段，部分尚未严重累及到双侧颞枕叶白质区域。有研究发现双侧杏仁核APT值可用于区分aMCI患者与正常对照组［17］，我们的研究结果与其一致。有学者提出杏仁核区作为存储记忆的重要结构，在神经退行性疾病中发挥着重要的作用［18］。先前亦有部分研究表明在轻度认知障碍及阿尔茨海默症患者中，包括海马、杏仁核等在内的多种皮质下核团均出现不同程度的萎缩［19］，还有学者发现双侧海马及杏仁核的形变量与Ab42淀粉样蛋白的沉积呈正相关［20-21］。基于以上研究结果，我们合理推测遗忘型轻度认知障碍较早累及海马杏仁核等边缘系统。

表4 病例组不同感兴趣区APT值与MoCA子项目分数的相关性Tab.4 Correlations between APT values and MoCA sub-item scores in different regions of interest in case group

此外，我们还采用临床广泛应用的MMSE 和MoCA两种临床心理评分量表评估受试者是否存在认知功能障碍。国外一项关于两种量表在认知障碍患者可信度分析中发现，MoCA量表比MMSE量表更符合60岁以上患者MCI检测的筛查标准［22］。本研究亦发现，与对照组相比，病例组的MMSE、MoCA得分均降低，其中MOCA评分的差异有统计学意义。与以往研究不同的是，本研究还增加了MMSE、MoCA评分量表及对MOCA量表其子项目（视空间和执行力、抽象力、记忆力、定向力、命名力、注意力、语言能力）与各个感兴趣区域的APT值的相关性进行了更加细致的研究，进一步挖掘APT技术在诊断aMCI的临床应用价值。发现MMSE评分得分与右侧海马、左侧杏仁核APT值呈负相关，aMCI组右侧海马的APT值与视空间及执行功能得分呈负相关，左侧杏仁核及双侧海马区APT值与记忆力分值呈负相关，这更加说明了海马和杏仁核在遗忘型轻度认知障碍疾病中发挥着重要作用，其分子水平的改变直接影响了部分认知功能。

综上所述，磁共振APT在评估aMCI患者脑组织病理生理学变化中可以发挥一定的作用，这对于部分认知障碍相对较重或失聪、失明等部分不能顺利完成临床常规认知评估的患者具有重要意义。但本研究尚存在一定的局限性，如样本量不够丰富，扫描所选取的感兴趣区域相对较少，且扫描时间等参数尚需要优化，我们将在后续研究中对此进行改进。