环境内分泌干扰物与致病研究进展

拜思琼 何俊霞 肖文媛 郭淼 夏溪 郭忠

摘要：环境内分泌干扰物逐渐引起人们关注，导致生命质量下降威胁着人群健康。人类不可避免地暴露在环境污染物中，这些污染物具有非直接性干预机体生长和功能的作用。研究证实环境内分泌干扰物对生殖系统有不良影响，许多破坏性活动都與雌激素、雄激素和甲状腺激素作用有关。近年发现环境内分泌干扰物的存在对其他疾病（如糖尿病，甲状腺、大脑发育或功能障碍）、肿瘤以及癌症发生也有潜在风险。本文就环境内分泌干扰物中不同物质对机体产生影响的最新研究进行阐述。

关键词：环境内分泌干扰物；疾病；研究进展

中图分类号：R5文献标志码：A

内分泌干扰物（Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs），也称为环境激素（Environmental Hormone，EH），是一类能损害内分泌系统的外源性物质[1]。它们类似雌激素对生物体起作用，即使数量极少，也能让生物体的内分泌失衡而出现种种异常现象，EDCs是对公众健康的严重和紧迫的威胁，有可能成为全球主要的环境风险之一。美国食品和药物管理局的一项检查发现，超过1800种化学物质会扰乱至少三种内分泌通路中的一种（雌激素、雄激素和甲状腺），如食品添加剂、水果/蔬菜中的杀虫剂、肉类中的抗生素（和其他兽药）、化妆品中的不同类型的防腐剂等。根据欧洲委员会的指示筛选的575种化学品中，有320种显示了内分泌紊乱的证据或潜在证据[2]。本文就环境中内分泌干扰物中不同物质对机体产生影响的最新研究进行总结。

1EDCs与生殖系统

近年女性雌激素依赖性肿瘤发病率增加，研究表明EDCs对生殖系统具有毒性作用与此有关。目前具有内分泌干扰活性的化学物质有70余种，已证实或疑似具有致生殖系统异常的EDCs主要有以下几类：

1.1女性生殖系统EH

1.1.1双酚A

双酚A（BPA）是一种用于聚碳酸酯生产的单体，其雌激素效应早在80年前就被首次描述。Chen Weiting等[3]最新研究了早期（幼年）暴露于BPA对斑马鱼下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的影响。他们以雌二醇（E2）和睾酮（T）分别作为阳性对照和阴性对照，用BPA、E2和T对斑马鱼幼鱼在受精后进行20-40dpf干扰，进行组织学分析以及蛋白质质谱分析。结果表明，BPA和E2显著抑制卵巢生长、垂体FSHB的表达，而刺激LHB的表达[4]。BPA在浓度超过25μM的情况下会导致胚胎显著畸形，高水平的BPA和多囊卵巢综合征之间可能存在相关性[5]。

1.1.24-壬基酚

4-壬基酚（NP）是一种用作油漆、油墨、纸张、胶水、橡胶制品的原料及中间品。其化学结构和人类雌性激素酷似，进入人体后会影响内分泌系统。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性慢性炎症性疾病，研究发现其在病因学上与NP暴露有关。

Sharma Pooja[6]等建立了与人体暴露水平和途径相关NP的处理条件下手术诱导的子宫内膜异位症小鼠模型（C57BL/6）研究。发现NP暴露可显著促进小鼠子宫内膜异位症病灶的生长、存活和血管生成，并促进浆细胞样树突状细胞（PDC）在病灶内的蓄积。结果提示，长期低剂量暴露于NP可通过改变PDC的稳态和功能来促进子宫内膜异位病变的生长。

1.1.3对羟基苯甲酸丁酯

对羟基苯甲酸酯（BP）是一类用于绝大多数商业产品的防腐剂，也是一种潜在EDCs[7]。BP对雌性啮齿动物的内分泌干扰作用包括子宫营养反应、类固醇生成障碍和卵巢功能障碍。GuerraMarinaTrevizan[8]等人将BP皮下注射妊娠Wistar大鼠，剂量分别为10 mg/kg、100 mg/kg、200mg/kg，从妊娠第12天至第20天进行雌性胎儿性腺评估，结果表明BP在所使用的剂量下对性行为有损害，脑性发育可能对BP效应更敏感。

1.1.4多溴二苯醚

多溴二苯醚（PBDEs）是作为阻燃添加到复合材料中的一种EDCs，人类接触主要来源是海鲜[9]。由于PB？ DEs对人类和生态系统的持久性和毒性，美国和欧盟已自愿停止生产多溴二苯醚。在接受体外受精的妇女中，多溴二苯醚与植入失败有关，动物研究表明，其代谢物羟基溴化二苯醚（OH-BDEs）的毒性更大[10]。

1.1.5有机氯农药

有机氯农药在世界范围内被广泛用作杀虫剂、除草剂、杀菌剂。已经观察到有机氯农药与乳腺癌的特定亚型之间存在关联[11]。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，EDCs与雌激素受体或雌激素信号通路相互作用，干扰损害内分泌系统的功能从而对正常乳腺发育产生不利影响，导致癌症的发生[12]。有机氯农药高暴露可能会增加女性患反复妊娠丢失（RPL）的风险。

1.2男性生殖健康性EH

男性不育症患病率的上升和精子质量的下降趋势与快速工业化和与之相关的过量合成物质排放到环境中有关[13]。不同类型EDCs，包括双酚A、邻苯二甲酸酯、杀虫剂和其他环境化学品，对男性生殖健康产生不利影响。Sharma Aditi[14]等人应用电子数据库进行相关研究发现多项研究表明EDCs致使精子发生失败、胚胎发育、与睾丸癌的关联以及长期代谢影响与内皮细胞具有多种病理生理效应有关。EDCs不仅对生殖系统有着不良影响，其存在对其他疾病、肿瘤以及癌症的发生也有潜在危害，以下将以最新研究进行举例。

2神经系统EH

发育中的大脑对荷尔蒙环境高度敏感，性腺类固醇激素参与神经发生、神经存活和大脑组织。内分泌细胞干扰会改变大脑组织期间形成的神经回路[15]。BPA和邻苯二甲酸酯都是具有类固醇合成活性的EDCs，可以与不同受体结合，如雌激素、雄激素、PPAR-γ和AHR。这些通路是复杂的神经内分泌网络的一部分，因为它的细胞成分不仅表达神经内分泌受体，而且合成和响应几种激素和其他内分泌配体。研究表明妊娠期暴露于EDCs可能会干扰正常大脑发育，并容易导致以后功能障碍。

Repouskou Anastasia[16]等在SELMA队列的孕妇中检测到的邻苯二甲酸盐、杀虫剂和双酚A的混合物（混合物N1），在小鼠整个妊娠期给予N1，成年后检查它们的后代。发现混合N1暴露增加了男女游泳应激时的积极应对且减少了社会互动，也证实了产前暴露于EDC混合物会影响晚年大脑功能。研究发现产前暴露于多氯联苯（PCBs）混合物Aroclor 1221会扰乱下丘脑两个区域的正常神经发生时间：腹内侧核（VMN）和视前区（POA），这些区域在控制成年后因胎儿期接触EDC而受到干扰的社会性行为方面发挥了重要作用[17]。

3免疫系统EH

环境EDCs可以作为单一的化学试剂或化学混合物在不同的时间窗口中发挥作用。它们可以影响免疫系统或β细胞发育和功能，促进自身免疫，增加自身免疫攻击的易感性。Rehberger Kristina[18]等研究发现乙炔雌二醇（EE2）暴露组多个免疫基因mRNA水平发生改变，寄生虫强度和疾病严重程度（组织病理学）显著降低，表明EE2在类似的效应阈值下发挥内分泌干扰和免疫调节活性，因为生殖和免疫参数受到相同的低EE2浓度的影响。

Lu Xiaotong等[19]研究观察了BPA对小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响。BPA可促进巨噬细胞向促炎M1亚型极化和M1活性，与IRF5表达上调有关，而BPA抑制巨噬细胞向抗炎M2亚型极化。这些发现为暴露于BPA和免疫功能受损之间的联系提供了新的见解。

4心脏毒性EH

EDCs具有心脏毒性。芴-9-双酚（BHPF）是广泛用于塑料制品生产的BPA的替代品。Mi Ping等[20]采用不同浓度（1μM、2μM、5μM、10μM、20μM）BHPF暴露斑马鱼受精后2小时的胚胎。结果96hpf时的LC为2.88 xμM（1.01g/L）。得出急性BHPF暴露可导致发育异常，延缓心脏形态发生，损害心肌收缩力的结论。

5甲状腺、甲状旁腺疾病EH

体外和体内研究都报道了BPS通过多种机制破坏甲状腺功能。BPS直接作用于甲状腺和垂体水平基因表达，与甲状腺转运蛋白的竞争性结合可能是导致甲状腺功能障碍的主要机制。Sheikh Ishfaq A等[21]对3种化合物4-叔辛基苯酚（4-tert-op）、4-壬基酚（4-NP）和4-甲基-2，4-双（4-羟基戊基）戊烯（MBP）与甲状腺素结合球蛋白（TBG）和甲狀腺激素受体（Thr）进行诱导Fit对接（IFD）。结果显示上述化合物与TBG和Thr天然配体相互作用的氨基酸残基具有很高共性，这些化合物都有可能干扰甲状腺运输和信号转导，可能会导致甲状腺激素功能紊乱。

Basak Sanjay[22]等对美国甲状旁腺瘤病人体内化学物质进行评估发现多氯联苯-28和多氯联苯-49水平与甲状旁腺肿瘤质量呈正相关；肿瘤中多溴二苯醚-47浓度与患者血清钙水平呈负相关。嘌呤和嘧啶合成途径中细胞代谢产物和线粒体能量产生与原发性甲状旁腺功能亢进症肿瘤的生长和P，P-二氯二苯基二氯乙烯有关。

6EDCs研究对临床疾病诊治的启示

EDCs通过模仿、阻断或干扰体内荷尔蒙来破坏正常内分泌平衡，从而导致一系列相关疾病，EDCs暴露作为这些非传染性疾病流行潜在环境驱动因素不能被忽视。这些物质，无论是天然的还是人造的，都可以参与机体发育、繁殖和免疫，导致广泛的疾病和紊乱。EDCs不仅对人类、水生动物和植物是有害的，在更大程度上还会破坏生态系统。鉴于近几十年来这些疾病的发病率迅速增加（这使得遗传原因变得不太可能）[23]。EDCs的有害影响构成了一个真正的公共卫生问题，其必须被认为是治疗的靶点[24]。然而，关于EDCs的作用机制，仍有许多问题没有得到解答，需要进一步研究。

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