常染色体隐性遗传羊毛状发1例

黄 燕 李云玲

1 病例资料

患儿，女，4岁,因头发卷曲、生长缓慢4年就诊。患儿出生时胎发为稀疏的黄色卷发，长度约1 cm左右，质地粗糙；1月龄大时，剃发后发现头发生长缓慢，明显稀疏、卷曲，颜色发黄，粗糙无光泽，易打结，生长至5～7 cm停止生长。就诊于当地医院，诊断为“维生素缺乏？”，查微量元素均提示正常，未治疗。患者为求进一步诊治，就诊于浙江大学医学院附属儿童医院皮肤科门诊，初步诊断为羊毛状发。患儿出生后体格及智力发育正常。患儿系足月顺产，母亲孕期产检正常，其父母非近亲结婚，家族成员无类似疾病史。体格检查：发育正常，各系统无异常，无全身出汗异常。皮肤科查体：整个头皮头发稀疏、卷曲蓬松，类似烫发，呈淡黄色，表面无光泽，触之有绵羊毛感，头发长度约5～7 cm，拉发试验(-)。眉毛、睫毛、体毛正常(见图1)。指甲及牙齿正常，未见掌跖角化过度。实验室检查：血微量元素正常。基因检测：获得受试者知情并签署同意书后，抽取患儿及其父母外周血，行外显子组测序进行突变筛查发现患儿存在LIPH基因第6外显子c.742C>A(p.H248N)纯合突变，且患儿父母均为该突变位点的杂合变异(见图2)。诊断：常染色体隐性遗传羊毛状发。治疗：无特殊治疗，建议随访观察。

注：患儿头发稀疏，卷曲，颜色发黄，表面无光泽，眉毛、睫毛正常。

注：患儿LIPH 基因发生了c.742C>A(p.H248N)纯合变异，其父母为杂合变异。

2 讨论

羊毛状发是临床罕见的毛发疾病，特点是头发纤细卷曲、低色素黄颜色，类似绵羊毛，生长缓慢，儿童期最严重，成年后可缓解减轻。此病一般分为常染色体显性遗传羊毛状发、常染色体隐性遗传羊毛状发、羊毛状发痣[1]。它可单独发生，也可以合并毛发角化病、掌跖角化病以及心脏或感官异常，是一些综合征的毛发表现形式，如Naxos综合征和Carvajal综合征。

常染色体隐性遗传羊毛状发(autosomal recessive woolly hair, ARWH)是羊毛状发中一种罕见的遗传类型，表现为头发粗糙、干燥，卷曲似羊毛，特点是出生时头发稀疏，随后头发生长极其缓慢，最终头发稀少、短，眉毛、睫毛、胡须、腋毛、阴毛及体毛正常、稀疏或缺如，不伴其他系统疾病。本例患儿出生时即出现头发稀疏，生长缓慢，基因测序存在LIPH基因第6外显子c.742C>A(p.H248N)纯合突变，其父母是携带者，符合ARWH的诊断。

ARWH目前主要以高加索和亚洲人群高发，目前已证实的ARWH相关致病基因包括C3ORF52基因、LIPH基因、LPAR6 基因(亦称P2RY5 基因)以及KRT25 基因，其中LIPH基因和LPAR6 基因突变是主要致病基因[2]。本例患者的LIPH基因发生了c.742C>A(p.H248N)纯合突变，即位于cDNA的第742 位核苷酸发生C→A纯合突变，此碱基变化使得LIPH蛋白第248号氨基酸由组氨酸变为天冬酰胺。

LIPH基因位于3q27.2染色体上，包含10个外显子，编码451个氨基酸，它编码脂肪酶 H，也被称为膜相关性磷脂酸-选择性磷脂酶A1α(membrane-associated phosphatidic acid-preferring phospholipase A1α，PA-PLA1α)，是一种调节脂质生物活性的酶，该酶可以催化水解磷脂酸产生2-酰基-溶血磷脂酸(2-acyl lysophosphatidic acid，LPA)和游离脂肪酸。LPA会激活G蛋白偶联受体LPAR6，通过调节表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路调控毛囊内毛根鞘细胞的增殖和分化，影响毛囊发育及毛发的生长[3-5]。LIPH 蛋白在氨基末端催化区有3个催化作用的残基即Ser154、Asp178、His248，其N末端结构域具有一个β9回路和一个盖结构域，两者在底物识别中都起着至关重要的作用。本例患者的LIPH基因发生了c.742C>A(p.H248N)纯合突变，His248 在不同物种和人类其他脂肪酶中均高度保守，此位点碱基改变将严重影响 LIPH蛋白的生物功能，明显地破坏 LIPH 蛋白活性，导致其编码的PA-PLA1α催化水解能力下降，LPA生成减少，激活受体LPAR6相应减少，影响EGFR信号通路，使毛囊发育异常，从而产生羊毛状发的临床表现。LIPH基因c.742C>A(p.H248N)突变在日本人群 ARWH 患者中被频繁发现，占所有LIPH基因突变的32%。目前统计报道的中国人群ARWH病例发现，其主要致病基因也是LIPH基因，且突变位点及报道频率如下：c.742C>A(p.H248N)(50%)、c.736T>A(p.C246S)(7%), c.973C>T(p.P325S)(7%)、c.614A>G(p.H205R)(14%)、c.454G>A(p.G152R)(21%)[6-11]。所以，LIPH基因c.742C>A(p.H248N)也是目前发现的中国人群ARWH 最常见的致病性突变位点。

综上所述，本研究报道了1例因LIPH基因c.742C>A(p.H248N)纯合突变导致的ARWH，提示PA-PLA1α/LPA/LPAR6(P2RY5)信号通路与羊毛状发的发病机制有关联。对于先天头发稀疏卷曲的患儿，可尽早行基因检测，以明确诊断。