葡萄糖在目标范围内时间与2型糖尿病患者心脏自主神经病变的相关性研究

王珍珍 曹永红 戴 武

随着大众生活水平的提高，我国糖尿病的患病率已上升至11.20%[1]。糖尿病心脏自主神经病变(diabetic cardiovascular autonomic neuropathy,DCAN)作为糖尿病严重慢性并发症之一，目前尚缺乏有效诊治方法，主要以预防疾病的发生及发展为主。近年来的研究[2-3]显示，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中DCAN患病率为27.50%～73.00%，且DCAN 患者发生无症状心肌梗死的可能性大,其5年致死率更是无糖尿病心脏自主神经病变(non-diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，NDCAN)患者的5倍以上，因此，确定其危险因素具有重要临床意义。葡萄糖在目标范围内时间(time in range,TIR)作为血糖控制的最新指标，已有多项研究[4-5]发现其与糖尿病的微血管并发症显著相关，但目前关于TIR与DCAN相关性的临床研究较少，故本研究拟通过探讨TIR与DCAN的相关性，为T2DM患者DCAN的早期防治提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年11月至2021年3月安徽医科大学附属合肥医院内分泌科住院的343例T2DM患者作为研究对象，入院后完善动态血糖监测，根据Ewing试验结果将所有患者分为DCAN组(n=201)与NDCAN组(n=142)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准[6]者。排除标准：①其他类型的糖尿病患者;②糖尿病急性并发症者；③试验前48小时服用影响心率的药物者；④甲状腺功能异常、血钾异常者；⑤有重大疾病，进行Ewing试验存在风险者。所有研究者均进行该试验操作流程的规范化培训。本次研究经安徽医科大学附属合肥医院伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1 Ewing试验操作及评分 ①静息时心率：安静状态下测量心率>90次/分为异常(排除心律紊乱、心功能不全)；②卧立位血压差：测量患者安静时卧位血压，然后嘱其立即站立，于1 min内快速测量血压，收缩压下降>20 mmHg或舒张压下降>10 mmHg为异常；③握拳试验：平卧位持续用力握拳3 min后立即测血压，收缩压上升≥16 mmHg为正常，收缩压上升≤10 mmHg为异常；④卧立位每分钟心率差：>10次/分为正常，≤10次/分为异常。其中①、③、④每项异常计1分，②异常计2分。2项以上异常且总分≥2分者判定为DCAN。

1.3.2 研究指标 收集受试者性别、年龄、糖尿病病程、测量血压、身高、体质量，计算身体质量指数(body mass index，BMI)；试验前1天避免剧烈活动，禁止吸烟和饮用兴奋性饮料，均禁食>8 h，次日清晨抽取静脉血浆检测空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、空腹C肽、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbAlc)、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low -density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、血尿酸(uric acid,UA)、血肌酐(serum creatinine,Scr)；留取晨尿,检测尿白蛋白肌酐比(urine albumin creatine ratio,UACR)。

动态血糖监测:对所有受试者行持续动态血糖监测，每日测量4次指尖血糖作为校正。每隔5 min系统会记录1个血糖值，72 h共记录864个血糖值，获取试验对象的TIR、葡萄糖低于目标范围内时间(time below range，TBR)及平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、血糖变异系数 (coefficient of variation，CV)、平均血糖水平(mean blood glucose level，MG)、血糖标准差(standard deviation，SD)等相关血糖波动指标。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究共纳入343例患者，其中男性222例，女性121例， DCAN 201例，NDCAN 142例，DCAN的患病率为58.60%(201/343)。DCAN组患者年龄19～82岁，NDCAN组患者年龄21～87岁，两组差异有统计学意义(t=1.975,P<0.05)。两组患有糖尿病病程、UACR差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血糖波动及血糖水平比较 两组患者MAGE、SD、CV、MG及TIR进行比较，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

2.3 多因素logistic回归分析DCAN的危险因素 将是否DCAN (NDCAN=0，DCAN=1)为因变量，将组间比较差异有统计学意义的指标(年龄、糖尿病病程、UACR、MAGE、SD、CV、MG、TIR)作为自变量，均为连续赋值，采用Enter法进行多因素logistic 回归分析，结果显示糖尿病病程、MAGE是DCAN的危险因素，TIR是其保护因素(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者血糖波动及血糖水平比较

表3 DCAN的多因素logistic 回归分析

2.4 糖尿病病程、MAGE、TIR指标对DCAN患者的ROC曲线分析 以糖尿病病程、MAGE、TIR为检验变量，以是否DCAN为状态变量，绘图进行ROC曲线分析，然后计算约登指数，约登指数最大值为最佳诊断值。结果显示：糖尿病病程、MAGE指标ROC曲线下面积(area under curve, AUC)分别为0.643、0.630，最佳诊断值分别为4.50年(敏感度72.60%，特异度53.50%)、4.46 mmol/L(敏感度50.70%，特异度69.00%)，TIR指标ROC的AUC为0.684，最佳诊断值为76.48%(敏感度71.10%，特异度59.20%)。见表4、图1、2。

表4 糖尿病病程、MAGE、TIR对DCAN患者的ROC曲线分析

图1 TIR指标对DCAN患病的预测价值的ROC曲线

图2 糖尿病病程、MAGE对DCAN患病的预测价值的ROC曲线

3 讨论

DCAN是糖尿病患者严重的慢性并发症之一，严重时可出现无症状性心肌梗死，甚至心源性猝死。本研究中，DCAN的患病率高达58.60%，与国内外研究[7-8]一致。将两组患者一般资料进行比较后发现，DCAN组患者的年龄更大，糖尿病病程更长，UACR更高，分析原因可能是随着病程和年龄的增长，糖尿病患者血糖调节能力变差，更易发生自主神经病变。DCAN与糖尿病肾病均属于微血管并发症，UACR越高，可能也预示者DCAN 发生的风险更大。与相关研究[9-10]结果相似。此外，也有研究[11]表明，高血糖、肥胖和高TG血症与DCAN有关。但此次研究的结果并未发现DCAN与FPG、HBA1C、BMI、TG的相关性，可能与样本量较少有关。本研究结果还显示，两组患者高血压、脂代谢相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，分析原因可能是因为试验入组标准排除了一些正在服用影响心率药物的患者，比如β受体阻滞剂、ACEI和ARB类药物，导致部分服用此类药物降压的患者没有纳入试验中，因此结果可能与实际有一定的偏差。部分患者入院前已检测出血脂异常，及时服用降脂药物进行干预，治疗之后的血脂指标对于试验结果也会产生影响，使得此次研究没有观察到DCAN患者血脂异常的特点。

TIR作为一个反映糖尿病患者血糖控制的新指标，2020年美国糖尿病协会发布的《糖尿病医学诊疗标准》[12]以及我国2020版T2DM防治指南[1]均已明确了TIR在血糖评估中的重要地位。TIR与糖尿病慢性并发症有一定的相关性，可作为糖尿病慢性并发症的预测因子之一。MAGE被认为是评估日内血糖波动的精确指标之一，SD与CV相似，即数值越大，表示血糖波动越大。本研究显示，DCAN组MAGE、SD 及CV均高于NDCAN组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示DCAN患者血糖波动大；另外DCAN组MG较高，TIR较低，差异有统计学意义(P<0.05)，表明DCAN患者可能长期处在高血糖状态中。多因素logistic 回归分析显示，TIR为DCAN的保护因素，糖尿病病程、MAGE为DCAN的危险因素，提示日内血糖波动大、糖尿病病程长的T2DM患者更易发生DCAN，而TIR控制理想可降低DCAN的发病率。国内有研究[13]显示，MAGE 是 HbA1c 达标的早期T2DM肾病患者的重要影响因素，另外Kim等[14]对284例T2DM患者进行研究显示，10%的TIR升高与DCAN的严重程度显著负相关。本研究进一步分析ROC曲线可知，TIR预测诊断DCAN的AUC为0.684，最佳诊断值为76.48%，敏感度和特异度分别为71.10%、59.20%，这些结果均证实了TIR及血糖波动与DCAN相关。

本研究设计为一项横断面研究，存在一定局限性：①本研究动态血糖监测仅3 d，可能无法反映患者的长期血糖控制情况。②因样本量较小，未根据TIR诊断切点[15]进行分组统计分析。这些不足将在课题组下一步的研究中完善。

综上所述，糖尿病病程和MAGE是T2DM发生DCAN的危险因素，TIR为其保护因素。因此，在T2DM患者的血糖管理中，不仅要关注HBA1C、血糖波动，提高TIR同样重要。临床上对于TIR未达标的患者应早期行Ewing试验筛查DCAN，采用合理的降糖方案提高患者TIR,从而达到预防和延缓DCAN发生发展。