卒中相关性肺炎病原菌分布及耐药性分析

赵永娟，陈志营，何罗玮，李 雪，杨 幸

(吉林大学中日联谊医院 呼吸科，吉林 长春130033)

肺部感染是脑卒中患者最常见的并发症，我国卒中患者合并肺炎/肺部感染居所有卒中相关并发症的首位[1]。卒中相关性肺炎(SAP)是2003年由Hilker首先提出[2]，根据英国多学科专家组成的SAP共识小组2015年发表的共识，将SAP定义为非机械通气的卒中患者在发病7天内新出现的肺炎[3]。SAP是加重卒中后脑损伤和卒中后致死的重要危险因素[4-6]，且增加住院费用，延长住院时间，预后较差[7-9]。流行病学数据显示SAP的发病率为7%-38%[3]，SAP患者由于意识障碍、卧床、吞咽功能异常、侵入性诊疗操作等，其病原菌以革兰阴性菌为主，多种细菌及厌氧菌混合感染多见[3，9]，且易出现多耐药菌，而不同地区不同医院细菌有所不同，此外近年来随着抗菌药物的广泛使用，肺部感染病原菌谱变迁及其产生的耐药性给临床早期用药带来一定困难，因此，有必要定期对SAP进行病原菌分析以明确病原菌谱分布及耐药特点。本研究通过分析SAP患者病原菌的分布特点及主要病原菌的耐药情况，为临床合理应用抗菌药物提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年12月-2021年6月吉林大学中日联谊医院收治的脑卒中患者临床资料，共纳入73例SAP患者，年龄47-93岁，平均年龄70.3±10.3岁，男47例(占64.4%)，女26例(占35.6%)，男女比例为1.8∶1。缺血性脑卒中53例，出血性脑卒中20例。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②经临床诊断、影像学检查确诊为脑卒中，且符合全国第四届脑血管疾病会议制定的脑卒中诊断标准[10]；③SAP者，符合卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2019更新版)[3]诊断标准；④住院期间未进行机械通气；⑤临床资料齐全，且具备阳性痰培养结果。

排除标准：①短暂性脑缺血发作(TIA)；②住院时间不足1天；③入院前存在肺部感染性疾病；④病例资料不完整。

1.3 临床资料收集

所有SAP患者入院24 h内收集痰液，痰液合格标准为：(1)低倍镜视野下白细胞>25 个；(2)低倍镜视野下鳞状上皮细胞<10个，若患者痰液不合格，则重新留取痰液送检。并收集患者的临床资料，包括：性别、年龄、脑卒中类型(缺血性卒中、出血性卒中)、痰培养病原菌类型及药敏结果。

1.4 统计学方法

原始数据用EXCEL 表记录，采用SPSS 23.0软件进行统计分析，定量资料采用t检验，定性资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 SAP患者病原菌类型及构成比

SAP患者痰培养结果阳性73例，痰培养阳性率为34.93%(脑卒中患者数为209例)，其中培养出1种病原菌的有63例(86.30%)，2种及以上病原菌的有10例(13.70%)。痰培养分离出病原菌16种，共82株，其中革兰阴性菌占57株(69.51%)，排名前四位的是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰阳性菌占13株(15.86%)，以金黄色葡萄球菌为主，真菌占12株(14.63%)，以白色念珠菌最常见。见表1。

表1 SAP患者致病菌的分布和构成比(n/株；百分率%)

2.2 SAP主要病原菌的药敏试验结果分析

2.2.1主要革兰阴性菌对不同抗菌药物的耐药率比较 57株革兰阴性菌中，除铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药外，余革兰阴性菌对替加环素均敏感；肺炎克雷伯菌检出率为23.17%，其对碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、头孢类抗菌药物均较为敏感，对米诺环素、多西环素、复方新诺明、喹诺酮类、半合成青霉素不同程度耐药；鲍曼不动杆菌检出率为12.20%，其除对黏菌素的耐药率为0外，对其他各类抗菌药物均不同程度耐药；大肠埃希菌检出率为9.75%，其对碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦均较为敏感，对米诺环素、多西环素、复方新诺明、喹诺酮类及半合成青霉素耐药性较高。嗜麦芽窄食单胞菌检出率为6.09%，其对左氧氟沙星、复方新诺明敏感性较高，对头孢他啶、米诺环素不同程度耐药；铜绿假单胞菌的检出率4.88%。除上述病原菌外，病例组中还培养出阴沟杆菌、产气克雷伯杆菌、皮特不动杆菌、摩根菌等，但由于例数较少，故表中未予列出。主要革兰阴性菌对不同抗菌药物的耐药情况见表2。

表2 SAP患者主要革兰阴性菌耐药率(n/株；百分率)

2.2.2主要革兰阳性菌对不同抗菌药物的耐药率比较 13株革兰阳性菌中，主要致病菌为金黄色葡萄球菌，检出率为8.54%，暂未发现其对利奈唑胺、万古霉素、替加环素的耐药菌株，对庆大霉素和复方新诺明耐药率较低，均为14.29%；对克林霉素、红霉素的耐药率分别为57.14%、85.71%，也发现多个菌株对左氧氟沙星、环丙沙星耐药；其耐药情况见表3。

表3 SAP患者金黄色葡萄球菌耐药率(n/株；百分率)

2.3 不同卒中类型 SAP 病原菌构成比较

73例SAP患者中，缺血性卒中53例，出血性卒中20例。结果显示，不同卒中类型SAP患者的病原菌构成没有统计学差异(P<0.01)(见表4)。

表4 不同卒中类型SAP病原菌构成比较(n/株；百分率%)

3 讨论

脑卒中患者感染性死亡的主要原因是SAP，除了积极预防SAP发生外，分析不同地区、不同医院SAP患者痰培养病原菌分布，准确辨别SAP致病菌，选择合适抗菌药物，能更好的针对性、精准化、个体化抗感染治疗，能有效控制感染和改善患者预后，是目前临床医生研究的重点和难点[11-12]。SAP抗感染的治疗原则是经验性治疗与目标性治疗有机结合，初始经验性治疗应尽早、及时、充分，同时应该高度重视病原学检查，以早期、准确地获得目标性治疗的证据，优化抗感染治疗方案。SAP初始抗感染治疗方案选择的前提是了解SAP病原学分布及耐药情况，且应该综合考虑发病时间、宿主因素、年龄、PK/PD特征以及兼顾厌氧菌的混合感染等因素，选择起效迅速、神经毒性和肝肾毒性较低的抗感染药物。在初始经验性抗感染治疗的基础上，应尽快通过临床标本培养和药敏鉴定，从而确定致病原为目标治疗提供依据。

根据2021年CHINET中国细菌耐药监测网数据显示，呼吸道标本主要菌种为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等；革兰阴性菌阳性率为70.2%，检出率靠前的依次为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌；革兰阳性菌阳性率为29.8%，以金黄色葡萄球菌为主。本项研究结果显示，SAP病原菌以革兰阴性菌为主，与此前相关报道一致[3,9,12-15]，革兰阴性菌检出率为69.51%，主要包括肺炎克雷伯菌(23.17%)、鲍曼不动杆菌(12.20%)、大肠埃希菌(9.75%)、嗜麦芽窄食单胞菌(6.09%)、铜绿假单胞菌(4.88%)、黏质沙雷菌黏质亚种(4.88%)、阴沟杆菌(2.44%)等；革兰阳性菌占15.86%，以金黄色葡萄球菌最多见为8.54%；真菌占14.63%，主要为白色念珠菌。本项研究中，SAP患者细菌前五位的分别是肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌，与CHINET等国内报道[15-20]存在一定的差异，这可能与研究对象选择标准不同、地区差异等有关。本研究中，缺血性脑卒中SAP分离的革兰阴性菌比例为73.68%(42/57株)、革兰阳性菌比例为14.04%(8/57株)，出血性脑卒中SAP分离的革兰阴性菌比例为60.00%(15/25株)、革兰阳性菌比例为20.00%(5/25株)；两组不同类型脑卒中痰培养分离的菌株构成比无明显差异，与廖泳研究所不同[9]，造成两组菌株分布差异的原因可能为不同类型的脑卒中康复情况及治疗有很大的差异、统计样本数少等。

本项研究中的57株革兰阴性菌，除铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药外，余革兰阴性菌对替加环素均敏感。肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对美罗培南、亚胺培南无耐药，这与朱颖等报道[18，21]研究结果相一致。肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、头孢类抗菌药物均较为敏感，对米诺环素、多西环素、氨曲南、复方新诺明、喹诺酮类、半合成青霉素不同程度耐药；大肠埃希菌对哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、妥布霉素均较为敏感，对米诺环素、多西环素、复方新诺明、喹诺酮类及半合成青霉素耐药性较高，临床上对于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌感染的SAP患者，可考虑选择碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、替加环素等，必要时联合用药，而喹诺酮类、半合成青霉素不能作为首选治疗用药。鲍曼不动杆菌除对黏菌素的耐药检出率为0外，对其他各类抗菌药物均不同程度耐药，临床上选择替加环素、黏菌素治疗鲍曼不动杆菌感染，必要时联合用药。嗜麦芽窄食单胞菌检出率为6.09%，其对左氧氟沙星、复方新诺明敏感性较高，临床上可作为首选。

本项研究中，检出的革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌(7株，8.54%)为主。近年来耐万古霉素金葡菌肺炎感染有增加趋势。我们的数据中暂未检出耐万古霉素金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌对普通青霉素、苯唑西林的耐药率达100%，对庆大霉素和复方新诺明耐药率均为14.29%，对克林霉素、红霉素的耐药率分别为57.14%、85.71%，对左氧氟沙星、环丙沙星不同程度耐药，耐药率达42.86%；万古霉素、利奈唑胺依然是治疗耐药金葡菌感染的有效手段[22]。

本项研究中，不管是缺血性卒中SAP患者还是出血性卒中SAP患者，均检出纹带棒状杆菌，共4株，占4.88%。有研究发现，纹带棒状杆菌培养阳性的患者中有16.7%-33.3%存在脑梗死或脑梗死后遗症[23-25]，但目前暂无对纹带棒状杆菌诊治的专家共识，而有研究发现纹带棒状杆菌多对万古霉素、利奈唑胺、利福平高敏感[23-25]，我院未对纹带棒状杆菌进行耐药性分析，近几年临床上纹带棒状杆菌检出率增多，需引起重视及甄别致病菌或定植菌的感染，合理使用抗菌药物。

本项研究中真菌检出率为14.63%，主要为白色念珠菌，与早前报导的数据相近[25-26]。临床调查显示，SAP感染真菌及伴真菌混合感染逐渐递增[3,9,12]，且多数继发于基础疾病多、病情严重患者，早期诊断率较低[27-28]，考虑原因为SAP患者特别是脑梗死患者以老年人为主，自身特点为基础慢性疾病多、机体抵抗力低、营养不良、细菌定植、感染后症状较难控制等，目前广谱抗菌药物广泛使用，也使SAP患者合并真菌感染逐渐增多。临床上应关注此类感染，合理有效应用抗生素，减少因抗生素过渡使用引起的继发性真菌感染及二重感染的发生。

通过本项研究发现，SAP患者病原菌以革兰阴性菌为主，且有不同程度耐药性，与社区获得性肺炎的常见病原菌截然不同，临床医师应根据患者的病情严重程度和病区耐药菌分布制定合理的经验性抗感染策略，并根据痰病原菌培养结果及药敏结果科学合理调整抗菌药物，对临床抗菌用药选择具有指导意义，以减少细菌耐药性的产生。根据本项研究结果，我们建议，应定期监测本地区的SAP病原学分布规律及耐药情况变化，用以指导SAP的治疗，以便临床医师制定更加有效的经验性抗感染策略；此外我们应该通过mNGS等新的检测技术，提高病原学检出率，为SAP的治疗提供病原学依据。