静电喷雾法制备乙基纤维素/阿奇霉素复合物*

周 密 朱小龙 李 席

(1蚌埠学院功能粉体材料蚌埠市实验室；2蚌埠学院材料与化学工程学院 安徽蚌埠 233030)

阿奇霉素(azithromycin，AZI)是具有广谱抗菌活性的大环内酯类抗生素，临床上常用于治疗呼吸道感染等细菌性感染[1]。AZI在酸性环境中的稳定性优异，可口服或静脉内给药，半衰期较长，副作用少，甚至可用于儿童或孕妇[2]。然而，AZI因在水中溶解性低和胃肠道响应差导致其生物利用度较差，产生腹泻等不良反应，且AZI味苦，患者适应性差，进而临床应用受到限制[3]。为此，开发一种改善AZI溶解度和溶出行为，提高患者适应性的制剂尤为重要。

苏日娜等用O/W乳化溶剂挥发法制备乙基纤维素(EC)载AZI口服微球，当药载质量比1∶1，可得到形态圆整、表面光滑的微球，且明显阻滞了药物释放[4]。何盛江等以微晶纤维素为丸芯，以EC为辅料，置于流化床中，将AZI制成缓释微丸，可有效效延缓AZI释放[5]。欧阳昭广等用单一乳化溶剂挥发法制备聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)载AZI缓释微球，发现可显著减轻牙周组织炎症反应[6]。

目前，载AZI微球方法存在制备步骤较多、时间较长等缺点。静电喷雾是一种工艺简单、形貌可控、新型高效的缓释剂制备方法，受到研究者广泛关注[7-9]。目前，用静电喷雾法制备载AZI缓释剂的研究报道仍然较少[10]。因此，文章以生物相容性好的EC为载体，AZI为包埋药物，用静电喷雾法制备不同质量比EC/AZI复合物，用扫描电镜(SEM) 、X射线衍射仪(XRD)和热重分析仪(TG)等对复合微球进行形貌、结构和热稳定性分析，并研究注射速度对EC/AZI复合物形貌的影响，结果可为AZI缓释剂制备及应用提供参考。

1实验

1.1试剂与仪器

EC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；AZI，纯度98%，上海麦克林生化科技有限公司。二氯甲烷(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，SEM：FEI Quanta FEG 250。TG：NETZSCH STA2500，氮气气氛，升温速率为10℃/min，温升范围为室温～600℃，Al2O3坩埚，样品量约1.5mg。XRD：Rigaku Corporation SmartLab SE，扫描衍射角2θ为5～80°。

1.2复合物的制备

称取总质量200mg，不同比例EC和AZI(EC/AZI质量比分别为4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4和1∶9)溶于10mL二氯甲烷，磁力搅拌至溶液待用。用配内径0.6mm的5mL注射器抽取混合液置于高压静电喷雾装置制备样品，主要参数:电压17kV，针头至铝箔距离15cm，注射速度1ml/h。

2结果与讨论

2.1形貌

图1为静电喷雾法制备的不同质量比EC/AZI复合物SEM图。由图1知，不同质量比EC/AZI复合物形貌差别较大，EC/AZI质量比为4∶1、2∶1和1∶1时，EC/AZI复合物形貌类似，为圆片状，表面密布微孔， EC/AZI质量比为2∶1时，复合物平均粒径最小，约为5μm，此时，AZI可均匀分布于骨架EC中。随着AZI含量增加，EC/AZI质量比为1∶2时，有棍状、拖尾等不规则形貌。EC/AZI质量比为1∶4和1∶9时，不规则形貌加剧，表面微孔孔径显著增大，且表面有局部密实现象，说明AZI较多时，EC链被AZI阻断，不能连续[11]。

为研究注射速度对EC/AZI复合物形貌的影响，以EC/AZI质量比2∶1为例，注射速度分别为0.5、1.5mL/h时，制备的复合物形貌如图2。结合图1d分析知，注射速度由1mL/h降低至0.5mL/h时，射流不稳定性增加，短棒状微粒比例增大，有粘结现象；当注射速度增加至1.5mL/h时，溶剂挥发时间不足，复合物微粒尺寸增大，形貌不规则程度加剧[12-13]。

(a) 4∶1

(b) 2∶1

(c) 1∶1

(d)1∶2

(e) 1∶4

(f)1∶9图1 不同质量比EC/AZI复合物SEM图

(a)0.5ml/h

(b)1.5ml/h图2 不同注射速度时 EC/AZI(质量比1∶2)复合物SEM图

2.2结构

图3为AZI、EC和不同质量比EC/AZI复合物的XRD测试结果。由图2知，AZI谱图晶体结构特征明显，而EC无定型结构特征明显，不同质量比EC/AZI复合物XRD图谱均类似EC，且无不属于AZI或EC的新特征峰，表明静电喷雾法制备的EC/AZI复合物晶体结构为无定型结构。这是由于静电喷雾制备过程短暂，AZI物理结构变化，由结晶态转变成无定型态，以分子形式分布于载体EC中，而化学性质未变，增强了稳定性[14]。

图3 不同质量比复合物XRD图

2.3 热稳定性

图4为AZI、EC和不同质量比EC/AZI复合物TG和DTG测试结果，分析知，EC和AZI均主要由一个分解阶段构成，EC峰温(354.3℃)高于AZI(255.2℃)。不同比例EC/AZI复合物的失重过程由2个阶段构成，200～320℃和320～400℃温度区间的失重过程分别归属于AZI和EC的热分解，且随着AZI含量增加，EC/AZI复合物失重过程归属于AZI热分解过程越明显，归属于EC热分解减弱。EC/AZI复合物多步TG及DTG曲线表明，静电喷雾过程中，EC能充分包裹AZI。进一步分析EC/AZI比例对峰值分解温度的影响，发现不同质量比EC/AZI复合物的峰值分解温度均高于AZI，呈现出先增加后降低的趋势，且EC/AZI质量比为2∶1，峰值分解温度279.1℃最高，较AZI提高了23.9℃，热稳定性最佳，说明此时，AZI能够充分被EC负载，与SEM结果一致。详见图5所示。

(1)TG

图5 不同质量比EC/AZI复合物峰值分解温度

3结论

用静电喷雾法制备了不同比例AZI/EC复合物，EC和AZI质量比2∶1时，可制备出分散性较好、粒度分布较均匀、平均粒径为5μm的圆饼状复合物，增加AZI含量导致复合物形貌不规则，增加或降低注射速度均会加剧复合物形貌不规则程度。不同比例EC/AZI复合物均为无定型结构，制备的EC/AZI混合物热稳定性均高于AZI，且EC和AZI质量比2∶1时，热稳定性最佳。