原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后继发感染的危险因素分析▲

刘永贵 赵海运 李 洋 李文燕

(1 郑州大学第一附属医院急诊介入手术室，河南省郑州市 450000；2 郑州大学第一附属医院手术部，河南省郑州市 450000)

原发性肝癌是目前我国常见的恶性肿瘤之一，其致死率高，严重威胁我国人民的生命和健康。早期肝癌以手术切除为主，但肝癌起病隐匿、恶性程度高，大多数患者就诊时已属中晚期，临床上对于中晚期患者往往无法行手术切除治疗。随着血管介入放射学的发展，肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)已经成为肝癌非手术治疗的首选方法[1-2]。TACE具有创伤小、副反应轻、可以反复多次治疗的优点，有助于提高肝癌患者生存质量，延长生命[3]。但由于肝癌患者机体免疫力降低，TACE术后易发生相关并发症，其中术后继发感染较为常见，使患者的生存质量降低，甚至增加术后死亡风险。虽然国内外多名学者已对肝癌TACE术后继发感染的危险因素展开探究，但结论不一，尚未有统一认识。故本研究通过前瞻性分析方法进一步探究原发性肝癌患者行TACE术后继发感染的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年3月我院收治的139例原发性肝癌患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]中相关诊断标准，经相关影像学检查(如CT、MRI、血管造影等)及病理活检确诊为原发性肝癌；(2)符合TACE治疗指征，有完整的临床资料；(3)肝功能分级Child-Pugh A级或B级；(4)可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的Ⅰb期和Ⅱa期患者；(5)无远处转移和淋巴转移。排除标准：(1)TACE术前已合并急慢性感染者；(2)合并其他肿瘤或癌细胞已远处转移或肝癌术后复发者；(3)处于妊娠期或哺乳期患者；(4)预计生存期<2年者；(5)凝血功能严重减退，且无法纠正者。本研究经过我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料与分组方法 记录患者年龄、性别、BMI、合并基础疾病(高血压、糖尿病、冠心病)、术前肝功能相关指标[天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，Alb)]、肿瘤分期、肿瘤直径、有无腹水、介入操作时间、术中出血量、术后炎症因子水平[白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)]，上述指标拟作为影响因素。将139例患者根据TACE术后至出院前是否继发感染分为感染组与非感染组。继发感染诊断符合《医院感染诊断标准(试行)》[5]中相关规定，与TACE术相关的感染，如血流感染、切口感染、肺部感染、腹膜炎及肝脓肿等均记为继发感染。

1.2.2 TACE手术操作方法 经皮股动脉入路穿刺，利用短导丝置入导管鞘至主动脉，X线透视下进行插管操作，导管选择性插入肿瘤供血动脉后进行动脉造影，充分了解供血动脉和肿瘤血管的分布情况，在超滑导丝引导下进行插管，经导管灌注化疗药物吡柔比星(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20045983)30～60 mg和碘化油(上海万代制药有限公司，国药准字H20064893)5～30 mL进行栓塞治疗，结束后再次造影，了解肝内血供及肿瘤病灶的栓塞情况，显示肿瘤染色消失，确定肿瘤动脉血流完全阻断。栓塞完毕，拔管、穿刺部位压迫止血，穿刺侧肢体制动12 h，平卧24 h，以防穿刺部位出血和血肿形成。

1.2.3 术后继发感染的诊断标准 术后30 d发生在穿刺部位、手术目标区器官或腔隙的感染，包括医院感染和TACE术后感染。(1)医院感染：根据2001年的《医院感染诊断标准(试行)》诊断；(2)TACE术后感染：术后出现炎症反应，排除其他因素引起的感染，主要为切口感染、肺部感染、腹膜炎及肝脓肿等。

1.2.4 术后继发感染的治疗措施 首先强化基础感控措施，强化主动监测，及时评估术后继发感染患者情况，给予患者保肝、补充Alb、营养支持、抗菌药物、经皮穿刺引流等对症治疗，并及时调整治疗方案，采取联合消融、靶向药物或免疫治疗等综合治疗的方案。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)描述，组间比较进行t检验；计数资料以例数及百分率[n(%)]描述，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；采用二分类Logistic回归模型分析原发性肝癌患者TACE术后继发感染的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 原发性肝癌患者TACE术后继发感染情况 139例患者中，有62例患者术后出现继发感染，感染情况见表1。

表1 原发性肝癌患者TACE术后继发感染情况 [n(%)]

2.2 原发性肝癌患者TACE术后继发感染的单因素分析 感染组患者62例(44.60%)，非感染组77例(55.40%)，感染组的Alb水平、有无腹水和IL-6、IL-8、CRP、PCT水平与非感染组比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 原发性肝癌患者TACE术后继发感染的单因素分析

续表2

2.3 原发性肝癌患者TACE术后继发感染的Logistic回归分析 以单因素分析中差异具有统计学意义的因素[Alb水平、有无腹水(1=有，0=无)和IL-6、IL-8、CRP、PCT水平]为自变量，以TACE术后是否继发感染为因变量(1=感染，0=非感染)进行二分类Logistic回归分析，结果显示：有腹水(OR=10.480，95%CI：1.384～79.335，P=0.023)、IL-8(OR=1.365，95%CI：1.094～1.704，P=0.006)、CRP(OR=2.157，95%CI：1.164～3.996，P=0.015)、PCT(OR=21.589，95%CI：1.547～87.354，P=0.046)是原发性肝癌患者TACE术后继发感染的危险因素，Alb(OR=0.758，95%CI：0.640～0.899，P=0.001)是保护因素。见表3。

表3 原发性肝癌患者TACE术后继发感染的Logistic回归分析

3 讨 论

随着经导管动脉内化疗栓塞技术的不断发展和日臻完善，TACE已经成为治疗肝脏恶性肿瘤的重要手段。TACE的顺利实施及其疗效有赖于对肝脏供血动脉的清晰认识和对肿瘤供血动脉的充分显示与适当处理。由于肝癌细胞的绝大部分血供来自肝动脉，因此选择将药物注入肝癌供血的肝动脉不仅可以使肿瘤获取高浓度药物，还可以阻断肿瘤供血，从而诱导肿瘤细胞缺血坏死，可双重作用治疗肝癌[6]。在进行TACE手术操作过程中，难免会对患者产生一定创伤，另外由于化疗药物的副作用，患者的抵抗力受到影响，因而易引发感染。

本研究采用Logistic回归模型分析139例原发性肝癌患者TACE术后继发感染的危险因素，结果发现伴有腹水和高水平IL-8、CRP、PCT是原发性肝癌患者TACE术后继发感染的危险因素，高水平Alb是保护因素。研究指出[7]，伴发腹水的肝癌患者病情较严重，可发展为腹膜炎，促进大量炎症因子释放，导致患者机体免疫力降低，最终机体免疫失衡，增加术后继发感染的风险。慢性炎症与肿瘤之间的关系已经得到证实，炎症过程产生称为细胞因子的分子，其刺激血管的生长，从而为肿瘤带来氧气和营养，有助于维持和促进癌症的增长，IL-8便是其中之一。大部分肿瘤可分泌IL-8来促进自身的生长，其参与构成肿瘤生存微环境[8-9]，肿瘤细胞的IL-8常常处于过表达状态，进展期和晚期肿瘤患者的IL-8水平更高，免疫系统更易失调。有证据表明，IL-8水平是TACE治疗客观缓解情况的预测因子。相对的，介入术后高水平IL-8不仅使治疗应答情况变差，而且使获益显著下降[10]。CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症刺激时，由肝细胞合成的急性时相反应蛋白，而急性时相反应包括感染、炎症及创伤时某些血清蛋白浓度的变化，CRP水平与局部炎症严重程度具有密切的相关性[11-12]。王艺歆等[13]研究表明，TACE术后监测血清IL-8与CRP水平，有助于早期防治继发感染。PCT可反映全身炎症反应的活跃程度，当机体遭受病原微生物(细菌、真菌)感染发生炎症反应时，外周血白细胞以及血管内皮细胞大量合成并释放PCT，导致循环中PCT水平提高。

总的来说，PCT、CRP、IL-8水平的异常分泌与机体免疫系统失调并产生炎症反应密不可分，因此加强术前、术后的相关炎症因子监测，可及时采取补救措施，更利于改善预后。Alb是人体血浆中的一种功能大分子蛋白质，是维持血浆渗透压、增加血容量、提供平衡氨基酸的重要成分，是人体不可或缺的营养物质，文关良[14]认为Alb水平的高低不仅反映营养状态，还与机体免疫功能具有密切关系，低水平Alb提示了机体营养状态不良，免疫功能不佳，更易引发感染。Alb主要维持血浆渗透压，防止体液向组织液内渗透，一旦血浆Alb减少，就会导致组织液蓄积，引起腹水、胸腔积液等等，故围术期患者应注意合理补充足量含蛋白质的食物，科学饮食。另外临床也应重视监测患者的Alb水平，必要时在控制病因的基础上进行低蛋白血症的治疗，如静脉补充，肠内、外营养补充，使用Alb口服补充剂等，可有效改善低蛋白血症和营养不良，提升人体免疫力，调控人体机能。

综上所述，伴有腹水和高水平IL-8、CRP、PCT是原发性肝癌患者TACE术后继发感染的危险因素，高水平Alb则是保护因素。手术前后严密监测炎症因子水平，提高Alb水平，科学饮食，有利于TACE术后患者的恢复。