血浆D-二聚体水平在非小细胞肺癌患者预后评估中的价值

张凯，李树建，陈小乐

(广元市精神卫生中心胸外科，四川 广元 628000)

肺癌是一种较常见的恶性肿瘤，近年来发病率呈升高趋势。肺癌的病死率相对较高，给社会和患者家庭带来沉重的经济负担。肺癌以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为主，占全部肺癌的85%以上，患者晚期预后普遍较差，5年生存率不到20%[1]。根治性手术是早期NSCLC患者一种有效的治疗方法，术后患者的预后普遍较好，但在实际临床中仍有部分肺癌患者因术后复发、转移最终导致不良结局[2]。恶性肿瘤患者的机体常呈高凝状态，术后可因卧床而导致高凝状态进一步加重，严重者可导致静脉血栓栓塞或弥散性血管内凝血[3]。此外，恶性肿瘤患者体内凝血纤溶系统也常被异常激活，不仅增加了患者的血栓风险，同时也增加了肿瘤的侵袭和转移能力。血浆D-二聚体是人体内纤维蛋白溶解的最小单元产物，由于具有高度敏感性以及可快速方便检测的特点，现已成为临床医师排除血栓栓塞性疾病的常用纤溶性指标。血浆D-二聚体水平可反映机体的高凝状态，在血栓形成、弥散性血管内凝血、静脉血栓栓塞时血浆D-二聚体水平逐渐升高，具有明确的临床诊断价值[4]。在一些特定生理状态或病理条件下(如妊娠、传染病感染期、创伤或手术后)患者血浆D-二聚体水平也会有不同程度的升高[5]。研究发现，D-二聚体水平升高与乳腺癌[6]、结直肠癌[7]、肌肉骨骼肉瘤[8]等恶性肿瘤的生存率显著相关。目前D-二聚体水平是否可预测和影响原发性NSCLC的预后尚不清楚。本研究主要探讨术前D-二聚体水平在行根治术治疗的NSCLC患者预后评估中的价值，为改善患者预后提供一定的数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年4月至2013年12月广元市精神卫生中心收治的行根治术治疗的237例NSCLC患者为研究对象，其中男152例、女85例，年龄31～85岁，中位年龄65岁。根据术前D-二聚体水平分布的三分位数将NSCLC患者分为3组，其中D-二聚体<0.50 mg/L的患者为A组(76例)，D-二聚体0.50～0.86 mg/L的患者为B组(79例)，D-二聚体>0.86 mg/L的患者为C组(82例)。纳入标准：①病理检查明确诊断为NSCLC者；②行NSCLC根治性手术治疗者；③心肺功能正常或能够耐受手术者；④术前行全身CT或核磁共振扫描未出现转移者；⑤无语言障碍，可正常沟通者。排除标准：①CT检查示颅脑转移者；②心肺功能低下者；③阿司匹林停药1周以内者；④有血栓史或正接受抗凝药物治疗者；⑤精神状态不稳定，有精神病史者；⑥有传染病者；⑦有严重脏器疾病者。本研究获得广元市精神卫生中心医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署了知情同意书。

1.2方法 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、吸烟状况、病理分期、组织学类型、手术方式以及癌胚抗原>5 μg/L的比例。抽取患者空腹静脉血5 ml。使用罗氏Cobas8000全自动生化分析仪COBAS8000及配套试剂，采用电化学免疫发光法检测癌胚抗原水平；将抽取的血液放置于含有3.28%枸橼酸钠的抗凝真空试管内，使用茂名市华宇医疗器械有限公司生产的top700自动血凝仪及配套试剂检测D-二聚体。术后通过电话或微信等进行随访。

1.3统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，非正态分布的计量资料用中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示，比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料用例(%)表示，比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线,Log-rank检验比较生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1三组NSCLC患者的临床资料比较 三组患者性别、年龄、吸烟比例、病理分期、组织学类型、手术方式比较差异无统计学意义(P>0.05)，而三组患者血浆癌胚抗原>5 μg/L的比例比较差异有统计学意义(P<0.05)，且C组癌胚抗原>5 μg/L患者的比例高于A组和B组(χ2=10.692，P<0.001；χ2=6.534，P=0.011)，A组和B组比较差异无统计学意义(χ2=0.587，P=0.444)，见表1。

2.2三组患者生存率的比较 术后随访1～76个月，平均51.6个月，无失访病例。随访期间，A组中无因NSCLC复发死亡病例，B组有4例患者因NSCLC复发死亡，C组有4例因NSCLC复发死亡。A组患者5年总生存率为91.6%(95%CI81.7～95.3)，B组患者为82.1%(95%CI72.3～83.6)，C组患者为70.1%(95%CI56.8～71.1),三组生存率比较差异有统计学意义(χ2=8.531，P<0.001)。

表1 三组NSCLC患者临床资料比较

A组和B组5年总生存率明显高于C组(χ2=14.928，P<0.001；χ2=6.472，P<0.001)，B组与C组 5年总生存率比较差异无统计学意义(χ2=2.052，P=0.152)，见图1。

注：A组D-二聚体≤0.50 mg/L，B组D-二聚体0.51～0.86 mg/L，C组D-二聚体>0.86 mg/L

3 讨 论

NSCLC是全球范围内癌症死亡的主要原因之一，其治疗多采用手术联合化疗。无转移灶的NSCLC患者可行根治性切除术治疗，临床疗效较好，随访期间的病死率和复发率较低[9-10]。但仍有部分患者术后出现复发，而复发与非复发患者术前临床特征的差异目前尚不明确。因此，积极寻找高复发患者的危险因素，并尽早进行分层管理可能有助于改善患者预后。研究报道，胸腔灌洗细胞学阳性、肿瘤淋巴管浸润阳性及正电子发射断层显像的高标准摄取值与NSCLC根治术后复发或生存率低相关[11-12]。

D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶溶解后降解时产生的纤维蛋白变性产物，是止血和纤维蛋白溶解激活的生物标志物。纤维蛋白在溶解时可在一定程度上刺激正常内皮细胞，同时对肿瘤细胞的生长因子产生一定的刺激，从而促使肿瘤细胞不断转移和生长。有学者研究发现结直肠癌患者血浆D-二聚体水平升高并与不良预后有关[13]。本研究中的34.60%(82/237)的患者血浆D-二聚体>0.86 mg/L。影响NSCLC患者术后的因素较多，血浆D-二聚体是与疾病进展、生存时间以及化疗效果相关性最强的因素之一[13]。在一项包含实体肿瘤、脑肿瘤和血液恶性肿瘤患者的研究中，研究者根据D-二聚体水平的四分位数对患者进行分组，结果发现，高D-二聚体水平与恶性肿瘤患者的低生存率显著相关[14]。目前关于D-二聚体水平在原发性NSCLC患者预后中的报道较少。Taguchi等[15]对70例原发性肺癌患者进行多变量生存分析显示，D-二聚体水平升高与患者预后不良相关。Zhang等[16]研究发现，高D-二聚体水平患者术后发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。本研究结果显示，A组和B组5年总生存率明显高于C组(P<0.05)，B组与C组5年总生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，本研究与其他研究也存在差异，首先本研究在随访期间无患者发生静脉血栓栓塞；其次患者的基线资料分布更均衡，以早期患者居多，且均接受了肺癌根治性术，观察人群固定。

高D-二聚体水平影响恶性肿瘤患者生存率的确切机制尚不清楚。在本研究中，A组中无因NSCLC复发而死亡病例，B组有4患者因NSCLC复发而死亡，C组有4例因NSCLC复发死亡。根治术后复发的原因可能是术前肿瘤建立了微转移灶或存在循环肿瘤细胞[17-18]，但目前的诊断方式如CT和正电子发射断层显像/CT无法检测到微观病变[19-20]。表明术前D-二聚体水平升高可能反映了患者存在肿瘤微转移或循环肿瘤细胞，导致NSCLC患者术后复发。虽然D-二聚体不像癌胚抗原一样由肿瘤本身释放，但其可能是预测NSCLC复发的潜在标志物。本研究尚存在不足之处：无法确认高D-二聚体水平是否与肺癌特异性生存率相关，且未获取有关无瘤生存率的数据；样本量较少且为单中心回顾性研究。因此，未来仍需要深入研究，以明确D-二聚体的作用。

综上所述，术前D-二聚体水平不仅是检测静脉血栓栓塞的有用参数，也是预测根治术后NSCLC患者预后的指标，可能具有预测NSCLC患者术后复发的能力，临床应加以关注。另外，高D-二聚体水平影响恶性肿瘤患者生存率的机制还有待进一步探讨。