还原型谷胱甘肽联合肠内免疫微生态营养对重症急性胰腺炎患者内毒素及肝功能的影响

葛旭，王国兴，吴迪

(首都医科大学附属北京友谊医院急诊科，北京 100050)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)占所有急性胰腺炎的10%～20%，临床以腹痛、腹胀、呕吐、发热等为主要特征，部分患者表现为全身多脏器功能衰竭，病死率高达20%～40%，严重威胁患者的生命健康[1-2]。目前，SAP以非手术为主的综合治疗为临床首选，肠内免疫微生态营养支持是在传统肠内营养基础上添加具有免疫调节、改善肠道菌群失调等作用的特殊营养素，从而达到有效维持肠道通透性、减少内毒素易位目的的治疗方式[3-4]。SAP患者机体释放大量胰蛋白酶易导致细胞因子网络及免疫功能失衡，引起难以逆转的全身炎症反应，肠内免疫微生物营养虽然可调节肠道菌群，但在抑制炎症因子、保护肝脏等方面尚存在不足，故亟须寻求更为有效的治疗手段[5-6]。还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的三肽，可与体内过氧化物、自由基结合，从而对抗抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞中含巯基蛋白质和酶，发挥抑制炎症、抗氧化、保肝等作用，临床应用广泛[7-8]。本研究主要探讨GSH联合肠内免疫微生态营养治疗SAP的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年5月至2021年4月首都医科大学附属北京友谊医院急诊科收治的175例SAP患者为研究对象，按照干预方法不同分为对照组(87例)和研究组(88例)。对照组男45例、女42例，年龄26～63岁，平均(40.2±10.1)岁；急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)[9]评分9～23分，平均(16.0±4.1)分。研究组男46例、女42例，年龄27～65岁，平均(40.3±10.1)岁；APACHEⅡ评分10～24分，平均(16.1±4.1)分。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会审批。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2013，上海)》[10]中SAP诊断标准，且经临床影像学检查确诊为SAP，APACHEⅡ评分≥9分；②无精神类疾病及既往病史且可正常沟通交流；③治疗依从性良好；④患者或家属均签署了知情同意书。排除标准：①合并心、肺等功能性器官严重病变者；②合并胃肠道动力障碍、肠梗阻等影响肠内营养供给者；③合并恶性肿瘤或全身性感染者。

1.3方法 患者入院后均接受SAP规范化治疗，包括禁食水、吸氧、胃肠道减压、抗感染、早期液体复苏补充容量等，同时给予质子泵抑制剂、生长抑素抑制胰腺分泌等治疗。治疗期间密切监视患者生命体征、生化指标、营养指标等，待生命体征趋于稳定后实施后续治疗。

对照组在SAP规范化治疗基础上给予肠内免疫微生态营养治疗，具体步骤如下：经鼻留置空肠营养管，并采用X线透视确认置管位置准确(屈式韧带下约30 cm处)。置管当日给予500 ml 37 ℃温开水滴注，次日输入肠内微生态营养物质：第1天至第2天给予短肽型肠内营养剂(德国Milupa GmbH公司)30～60 g，于第3天起根据患者实际情况增加用量，最多不超过250 g/d。实施营养物质输入的同时，给予双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌三联活菌制剂(上海信谊药厂有限公司)治疗，6 g/d，于每天8：00、12：00、20：00经鼻腔肠管输入。研究组在对照组治疗基础上给予GSH(重庆药友制药有限责任公司)治疗，1.2 g/d，每日1次。两组均治疗1周。

1.4观察指标 ①临床疗效[11]。治愈：腹痛、腹胀等临床体征3 d内缓解，1周内消失，血、尿淀粉酶恢复正常范围；有效：1周内临床体征较治疗前显著好转，血、尿淀粉酶恢复正常范围；显效：1周内临床体征较治疗前有所缓解，血、尿淀粉酶有下降趋势；无效：1周内临床体征无明显变化，血、尿淀粉酶下降不显著。总有效率=(治愈例数+有效例数+显效例数)/总例数×100%。②血清相关指标：分别于治疗前后抽取患者空腹状态下外周静脉血3 ml，以离心半径10 cm、3 500 r/min离心10 min分离血清，-80 ℃冰箱保存。采用鲎试剂比浊法测定内毒素水平。采用速率法测定丙氨酸转氨酶(alanine amino transferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate amino transferase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)水平。采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)水平；邻苯三酚自氧化法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。③并发症发生情况：记录治疗期间患者出现胰腺脓肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能不全的发生情况。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组[93.18%(82/88)比77.01%(67/87)](χ2=9.043，P=0.003)，研究组临床疗效优于对照组(Z=2.224，P=0.026)，见表1。

表1 两组SAP患者临床疗效比较 (例)

2.2两组内毒素水平比较 治疗前，两组内毒素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组内毒素水平均低于治疗前(P<0.05)，研究组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组SAP患者治疗前后内毒素水平比较

2.3两组肝功能指标比较 治疗前，两组ALT、AST、γ-GT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ALT、AST、γ-GT水平均低于治疗前(P<0.05)，研究组低于对照组(P<0.01)。见表3。

2.4两组炎症因子比较 治疗前，两组IL-6、CRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)，研究组低于对照组(P<0.01)。见表4。

表3 两组SAP患者治疗前后肝功能指标比较

表4 两组SAP患者治疗前后炎症因子比较

2.5两组氧化指标比较 治疗前，两组MDA、SOD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MDA、SOD水平均低于治疗前(P<0.05)，研究组低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 两组SAP患者治疗前后氧化指标比较

2.6两组并发症发生情况比较 对照组胰腺脓肿3例，急性呼吸窘迫综合征8例，急性肾功能不全11例，总并发症发生率为25.28%(22/87)；研究组胰腺脓肿4例，急性呼吸窘迫综合征8例，急性肾功能不全12例，总并发症发生率为27.27%(24/88)。两组总并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.490，P=0.484)。

3 讨 论

胰腺消化酶被异常激活后，自身组织消化促使胰腺周围及全身生理发生改变，即SAP，此时机体出现不同程度的内环境紊乱，能量消耗、蛋白质代谢增加，易诱使负氮平衡[12-13]；加之多数SAP患者胃肠黏膜屏障被破坏，肠道组织缺血再灌注后产生的大量氧自由基加重肠黏膜受损，导致肠道内毒素易位，诱发脂质过氧化反应，进而损伤细胞，造成肝等其他脏器功能损害[14-15]。故维护肠黏膜的屏障功能，减少细菌、内毒素易位及保护肝脏，降低全身炎症反应是治疗SAP的关键。

肠道屏障功能被破坏及肠源性内毒素血症是诱发SAP患者发生全身继发性感染、肝损伤的重要原因[16]。本研究结果显示，治疗后两组内毒素及炎症因子IL-6、GRP、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)，提示肠内微生态营养治疗可有效降低全身炎症反应，其作用机制为输注肠道微生态制剂和肠道活性菌可增加肠道胰液分泌，抑制细菌、内毒素易位，发挥保护肠道生理屏障的作用，继而降低感染风险。但本研究仅对治疗后1周内毒素水平进行检查，肠内微生态营养对SAP患者的抗感染效果是否长期有效还有待深入探索。肠内免疫微生态营养治疗虽可改善SAP患者肠道生理功能，但对SAP患者肝损害无明显作用，故在此基础上辅以其他疗法十分必要。本研究结果显示，研究组临床总有效率高于对照组(P<0.01)，且在降低内毒素及肝功能指标ALT、AST、γ-GT水平方面优于对照组(P<0.01)。赵敏和周雄文[17]研究显示，GSH联合生长抑素治疗SAP临床改善率高达92.10%(35/38)，本研究结果与其相符，提示在肠内免疫微生态营养治疗基础上辅以GSH，临床疗效显著，其机制为GSH激活多种酶，促进糖、蛋白质及脂肪代谢，并通过巯基与体内自由基结合维持细胞膜稳定及细胞结构完整性；此外，GSH还可提高肝细胞对氧自由基的耐受性，保护细胞膜和线粒体膜，提高肝细胞抗氧化能力，进而保护肝功能[18-19]。

微循环障碍是SAP恶化的重要原因之一，血流动力学改变诱发组织缺血再灌注而释放大量氧自由基，诱发微血管痉挛，此时大量炎症因子释放入血，损害机体组织器官，故遏制氧自由基，降低炎症因子水平也是改善SAP患者临床症状的关键[20]。本研究结果显示，治疗后研究组炎症因子IL-6、GRP、TNF-α和氧化指标MDA、SOD水平均低于对照组(P<0.01)。Gkirdis等[21]研究显示，给予GSH联合肠内免疫微生态营养治疗患者的炎症因子(IL-6、IL-8)水平低于单用肠内免疫微生态营养治疗的患者，本研究结果与上述研究结果相符，提示GSH联合肠内免疫微生态营养治疗可有效降低SAP患者全身炎症反应的发生风险，推测GSH可为氧自由基提供H+，促进氧自由基转化为水而进入血液循环，防止细胞损伤，进而减少炎症因子释放。此外，本研究中两组总并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合治疗方案不增加原有治疗方案的并发症发生风险，具有较好的安全性。

综上所述，GSH联合肠内免疫微生态营养治疗SAP可有效缓解临床症状及体征，减轻肠道内毒素易位，防止肝功能损害，促进疾病早期转归。