基于数据挖掘探讨《中国药典》中川芎的配伍规律及应用特点

吴春兴，刘志强，秦后响，朱伟梁，王博龙

（1. 宜春学院，江西 宜春 336000；2. 鹤壁职业技术学院，河南 鹤壁 458030；3. 浙江大学校医院药剂科，浙江 杭州 310027）

《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)是国家药典委员会编写的药品标准，具有科学性、先进性、规范性、权威性的特点；是国家药品标准的重要组成部分；也是药品研制、生产(进口)、经营、使用和监督管理等应遵循的法定技术标准[1-2]. 《中国药典》共分为四部出版，其中一部收载成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品及放射性药品等；三部收载生物制品；四部收载通则.目前《中国药典》每五年修订一次，《中国药典》2020 版[3]是建国后的第11 次修订，已于2020 年12 月30 日起正式实施.

川芎别名山鞠穷、芎藭、京芎等，是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎[4]，首载于《左传》，入药始于《神农本草经》，有“川芎味辛温，主治中风入脑头痛、寒痹、筋挛缓急、妇人血闭无子”的记载.《本草便读》谓其“辛甘微苦，能解郁调经；温宣之性，能疏血分寒”.现代药理研究[5-7]证实，川芎含有川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A 及洋川芎内酯I 等多种活性成分，具有抗炎、镇痛、抗血栓、促血管舒张、抗哮喘、抗纤维化及抗肿瘤等多种药理作用.本研究基于《中国药典》2020 版一部“成方制剂和单味制剂”收载的含川芎成方制剂，利用数据挖掘的方法归纳总结其中药组成、主治疾病等，以期促进川芎的临床合理应用.

1 资料与方法

1.1 制剂来源

检索2020 版《中国药典》一部“成方制剂和单味制剂”中含有“川芎”、“酒川芎”的成方制剂，并摘录制剂的名称、组成中药、剂量、功能主治等重要信息.处方组成相同但剂型不同的制剂，若其功能主治、禁忌注意等主要事项基本相同或相似，应只计一次，如川芎茶调散、川芎茶调丸与川芎茶调颗粒；其余成方制剂以此类推.

1.2 数据规范

依据《中药学》和《中国药典》规范处理录入中药药名，如“大罗伞”规范为“朱砂根”、“槐米”规范为“槐花”等.以制剂的功能主治为依据并参考《中医临床诊疗术语》[8]，对其所治疾病进行归类分析.

1.3 数据处理

利用Microsoft Office Excel 2017 的数据透视表功能构建中药二分变量数据库并统计中药的功效类别；将中药数据库转化为RefWords 格式，利用VOSviewer1.6.15 软件分析中药配伍密度并绘制高频中药宏观属性密度图[9]. 利用IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法设置前项支持度阈值≥0.2，置信度阈值≥0.8，最大前项数为5 等条件挖掘高密度中药间隐藏的配伍关系，并对关联规则进行可视化展示. 基于制剂中各组成中药的配伍关系， 利用 Cytoscape3.7.2 的CytoNCA[10]插件并依据节点度中心性(degree centrality，DC)、介度中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)等特征属性值筛选疾病治疗的核心中药[11]. 具体筛选策略为第一次提取DC 值大于其中位数2 倍的节点；第二次筛选时所有节点的属性值均大于各自中位数.运用IBM SPSS Statistics 25.0 软件对筛选出的核心中药进行主成分分析，并获取特征值＞1 的公因子.

2 结果

2.1 高频中药分析

经筛选共纳入173 种含川芎成方制剂，涉及中药343 味，累计使用2 510 次，其中以川芎为君药的成方制剂有102 种.统计显示，《中国药典》中含川芎成方制剂最多含有72 味中药，最少含有2 味中药.将标准化的中药组成数据导入VOSviewer1.6.15 软件，调整中药同现频次后得到了含86 味中药的密度图，见图1.其中红、黄为主的暖色区为高密度区，蓝色为主的冷色区代表低密度区[12].可见，与川芎配伍频次较高的中药主要有当归(102 次)、甘草(63 次)、白芍(58次)、熟地黄(49 次)、黄芪(48 次)、茯苓(41 次)、香附(41 次)、丹参(40 次)等，见表 1.

图1 中药配伍密度图Fig.1 Compatibility density of traditional Chinese medicine

表1 高频中药统计分析Table 1 Statistical analysis of high-frequency traditional Chinese medicine

2.2 配伍类别分析

利用VOSviewer1.6.15 软件得到了85 味与川芎配伍频次较高的中药，统计其涉及的功效类别，结果见表2.可见，川芎在成方制剂中常与补虚药、活血化瘀药、解表药、清热药等配伍.

表2 高频配伍中药类别统计分析Table 2 Statistical analysis of high-frequency compatibility of traditional Chinese medicine categories

2.3 关联规则分析

IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法是通过重复迭代的方法分析已建立的数据库，进而总结出数据库中频繁项集和中药间的配伍关系[13]. 关联规则分析得到药对组合15 项，三味药组合6 项，四味药组合1 项，见表3 ～表5.其关联规则可视化展示见图2，节点大小代表中药频次，连线粗细表示中药间的关联密集度. 由此可见，川芎与当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等中药间具有密切关联.

图2 关联规则可视化Fig.2 Visual diagram of association rules

表3 药对组合关联规则Table 3 Association rules of drug pairs

表4 3 味药组合关联规则Table 4 Association rule of three-drug combinations

表5 4 味药组合关联规则Table 5 Association rules of four-drug combinations

2.4 常用药对剂量配伍分析

前述分析显示，川芎-当归、川芎-甘草、川芎-白芍、川芎-熟地黄、川芎-黄芪等药对组合间不仅具有较高的同现频次，且各中药间的关联亦很密切，故以这几项药对组合为代表分析含川芎成方制剂的剂量配伍规律.173 条成方制剂数据有9 条未载明各配伍中药的剂量，其余各配伍中药的剂量范围及其配伍比见表6. 可知，虽然川芎与各中药在制剂中的配伍剂量范围相差很大，但中药间的配伍比基本保持恒定. 此外，由于甘草在成方制剂中多发挥调和诸药的作用，故其配伍比显示川芎的剂量较大.

表6 常用药对剂量配伍分析Table 6 Analysis of dose compatibility of commonly 2-drug paircombinations

2.5 含川芎成方制剂所治疾病分布

结果显示含川芎成方制剂的临床应用较为广泛，所治疾病共30 种，主要包括痹证(43 次)、月经不调(30 次)、头痛(20 次)、中风(18 次)等，见图 3. 含川芎制剂所治疾病以痹证、月经不调的频次最多，故以此两种疾病为代表深入分析含川芎成方制剂的应用规律.

图3 所治疾病统计Fig.3 Statistical analysis of diseases

2.5.1 核心中药筛选

经两次拓扑学筛选，分别得到15 味治疗痹证的核心中药和19 味治疗月经不调的核心中药，筛选流程见图4、图5.各中药节点大小表示度值变化，可见，川芎常与乳香、没药、当归、白芷、羌活等配伍联用治疗痹证；而川芎、白芍、熟地黄、香附、白术等是月经不调治疗的关键中药.

图4 痹证核心中药筛选流程Fig.4 Screening process of core traditional Chinese medicine treating arthralgia syndrome

图5 月经不调核心中药筛选流程Fig.5 Screening process of core traditional Chinese medicine treating irregular menstruation

2.5.2 主成分分析

KMO 和Bartlet 球形检验显示，痹证、月经不调数据均适合主成分分析. 结果显示，痹证数据提取到5个公因子，累积因子贡献率为67.525%；月经不调数据提取到7 个公因子，累积因子贡献率为74.391%.将各中药归入其贡献值最高的公因子内，见表7、表8；其旋转成分载荷见图6、图7.

图6 痹证成分载荷图Fig.6 Loading diagram of arthralgia syndrome

图7 月经不调成分载荷图Fig.7 Loading diagram of irregular menstruation

表7 痹证数据公因子信息Table 7 Common factor information of arthralgia syndrome

表8 月经不调数据公因子信息Table 8 Common factor information of irregular menstruation

3 讨论

川芎为临床常用的活血化瘀药，《药鉴》谓其为“血中之气药者”；《珍珠囊补遗药性赋》载“其用有二:上行头角，助元阳之气而止痛；下行血海，养新生之血以调经”.川芎温通升散，临床应用广泛，主治疾病时多发挥活血行气、祛风止痛的功效[14-15]. 本研究运用频数统计、关联规则分析、主成分分析等数据挖掘方法，探究了含川芎成方制剂的配伍特点及临床应用规律.

中药配伍密度图显示成方制剂中有85 味中药与川芎的配伍密度较高，其中较为重要的中药有当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等.关联规则结果亦表明，川芎与当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等中药间具有密切关联，这提示临床应用上川芎常与这些中药配伍使用.如川芎活血行气以止痛，白芍养血平阳以柔肝，二药配伍共奏疏肝行气、活血止痛之功，是柴胡疏肝散的臣药、使药[16]. “川芎-当归”、“川芎-白芍”药对组合构成了血虚头痛治疗的经典名方加味四物汤，方中当归、川芎并有活血舒痛之效，益以白芍之敛，为血虚头痛治疗之良方.研究[17]表明，加味四物汤能有效改善患者临床症状，改善脑血流动力学，对紧张性头痛具有较好的治疗作用. 此外，成方制剂中川芎与各中药的配伍比基本保持不变，这为各中药临床疗效的发挥奠定了基础.如李伟霞[18]发现在相同提取条件下，川芎-当归药对配伍比为1∶1.5 时对血虚小鼠具有最优的补血作用.实验[19]证实，川芎-白芷药对可通过缓解神经源性炎症进而改善偏头痛症状；但二药不同配伍比及剂型差异可不同程度地影响单胺类递质的释放.由此可见，川芎与其他中药只有合理配伍才能相辅相成发挥最大功效.

配伍类别及应用统计显示，川芎多与补虚类、活血化瘀类、解表类、清热类等中药配伍，发挥活血化瘀、行气止痛、祛风止痛等作用，常用于治疗痹证、月经不调、头痛等疾病. 在治疗痹证时，川芎常与乳香、没药、当归、白芷、羌活等中药配伍联用.中医认为，痹证是风、寒、湿、热等因素使邪气闭阻经络，影响气血运行，进而导致筋骨、关节等发生疼痛、麻木或僵硬、肿大、变形等症状的疾病[20-21]；临床多采用祛风除湿、清热通络、培补肝肾、舒筋止痛等治则治法[22-23].川芎辛散温通，能祛风通络，《汤液本草》云其“主寒痹筋挛缓急”；乳香善行气活血，没药功散血化瘀；羌活可行气散结，《得配本草》有“除风湿，宜重用”的记载.李秦等[24]发现，川芎、当归、羌活等是治疗痹证的高频用药，体现着不同辨证分型的用药特点.与此同时，川芎、白芍、熟地黄、香附、白术等中药是月经不调治疗的关键配伍.中医认为，月经不调的致病因素以寒、热、湿为主，其病机以虚、郁、瘀最常见[25-26]；临床治疗多坚持疏肝健脾、清热理血、温血化瘀、调理气血等治则治法[27-28].白芍养血调经、柔肝止痛；研究[29]表明，临床上白芍常与川芎、当归、白术、熟地黄等中药配伍用于月经不调、痛经、带下病等妇科病的治疗.香附疏肝理气、调经止痛，《本草新编》谓其“引血药至气分，为气血中必用之品”；研究[30]表明，香附是痛经治疗的核心中药. 熟地黄补血滋阴、填精益髓；药理研究[31-32]证实，熟地黄可通过增强免疫力、促进造血、改善子宫局部血流等发挥调经作用.主成分分析结果显示，各公因子聚类不仅体现了中医药在治疗痹证、月经不调时所坚持的治则治法，也凸显了成方制剂的配伍规律.如痹证F1 组各中药配伍可见于万灵五香膏、平肝舒络丸等制剂中，共同发挥祛风散寒、舒筋活血等作用[33]；月经不调F3 组川芎、白芍、熟地黄亦常配伍联用，可见于八宝坤顺丸、八珍益母丸等经典名方中.

综上所述，本研究基于数据挖掘系统分析了《中国药典》一部中含川芎成方制剂的高密度中药、配伍类别及临床应用等，总结出含川芎成方制剂的配伍特点，探讨了含川芎成方制剂的主治疾病及应用规律，明确了川芎的临床应用方向，为临床科学、规范使用川芎提供了参考.