特发性膜性肾病临床特点及其与清抗磷脂酶A2受体抗体的相关性分析

王慧珍，解立怡， 任亚伟 ，李慧贤， 赵凌云，路万虹

(1.西安交通大学第一附属医院肾内科,陕西 西安 710061；2. 西安市红会医院肾内科)

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy, IMN)是原发性肾小球疾病的常见类型，占原发性肾小球疾病的20 % ～ 30 %， IMN自发缓解率达20 %～35 %，有30 %～40 %的患者将在5～15年进展为终末期肾病[2]。 既往确诊IMN主要依赖肾穿刺后的病理诊断，随着Beck等[3]发现磷脂酶A2受体(Phospholipase A2 receptor，PLA2R)广泛存在于IMN患者肾组织中，并认为PLA2R是IMN的主要致病抗原, 从此开启了PLA2R及其自身抗体在IMN中的研究。相关研究发现，人类肾脏足细胞M型磷脂酶2受体(PLA2R)是特发性膜性肾病的主要自身抗原[4-5]。PLA2R及其抗体与IMN发病密切相关，血清抗磷脂酶A2受体抗体(Anti-phospholipase A2 receptor antibody, PLA2R-Ab)在IMN中特异性高表达，PLA2R-Ab水平对于IMN的临床诊断及预后判断有重要意义。研究也提示PLA2R-Ab是IMN诊断较好的血清学标记物，其水平可以准确反映疾病的状态并能观察免疫抑制治疗的反应[6-7]。

本研究选择西安交通大学第一附属医院肾内科经肾活检确诊为IMN的患者，通过回顾性分析患者各项临床病理指标，血清PLA2R-Ab与各项指标的相关性，以期总结本中心IMN患者的临床病理特点、血清PLA2R-Ab与临床及预后的相关性，以便更好地指导临床诊治。

1 对象与方法

1.1对象 收集2015年9月-2018年9月于西安交通大学第一附属医院肾内科住院期间行肾脏穿刺病理活检的患者，所有肾组织收集及本研究内容均经本院伦理委员会审查通过，受试者均已签署知情同意书,确诊为IMN者693例，临床排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、感染及移植物抗宿主病等所致的继发性膜性肾病。

1.2方法 收集患者一般资料如姓名、性别、年龄；血尿检测指标如血清肌酐(Serum creatinine，Scr) 、血清尿素氮(Serum urea nitrogen，BUN)、血清白蛋白(Serum albumin，Alb)、24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity,24hU-TP)、PLA2R-Ab、估算的肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)，采用MDRD公式计算eGFR。患者病理资料如肾组织标本均行光镜、免疫荧光及电镜检查。根据EHRENREICH和CHURG[8]的标准进行病理分级，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2 结果

表1 IMN在不同年龄与性别之间的年分布变化情况

2.2不同病理分期IMN患者特点比较 IMN病理分期占比：Ⅰ期107例(15.44 %)，Ⅱ期559例(80.66 %)，Ⅲ期27例(3.90 %)；IMN各病理分期之间性别、年龄、BUN、24hU-TP、PLA2R-Ab阴阳性无明显分布差异(P>0.05)，本组患者IMN病理分期越高Scr越高、Alb及eGFR越低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同病理分期IMN患者的一般资料及化验结果比较

2.3不同PLA2R-Ab结果IMN患者比较 肾穿刺确诊为IMN的693例患者中，血清PLA2R-Ab阳性率为55.8 %，PLA2R-Ab阳性组与阴性组相比，性别、年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)，PLA2R-Ab阳性组Scr及24 h U-TP更高，Alb及eGFR更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 血清抗PL7A2R抗体阳性与阴性IMN患者一般资料及化验结果比较

2.4血清抗PLA2R抗体不同滴度水平IMN患者比较 依据血清抗PLA2R抗体滴度，将抗体阳性IMN患者(共387例) 分为低滴度组(Low degree group, LDG)(20 ≤PLA2R-Ab <100 Ru/mL)，中滴度组(Medium degree group，MDG)(100 ≤PLA2R-Ab<300 Ru/mL)，高滴度组(High degree group,HDG)(PLA2R-Ab ≥300 RU/ mL)，其中LDG140例(36.2 %)，MDG170例(43.9 %)，HDG77例(19.9 %)，各滴度之间性别、年龄、Scr、BUN分布无明显统计学差异(P>0.05)，PLA2R-Ab滴度越高，血清白蛋白及肾小球滤过率越低，24 h尿蛋白定量越高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4和表5。

表4 不同血清抗PLA2R抗体滴度IMN患者一般资料及化验结果比较

表5 血清抗PLA2R抗体滴度与临床化验指标的相关性分析

3 讨论

IMN是成人肾病综合征中常见的病理类型，并成为终末期肾病的重要病因之一，因此，如何及早确诊及预测出可能进展至终末期肾病的高危患者，并给予及时的干预治疗至关重要。肾活检虽作为诊断肾疾病的“金标准”,检测效能高,但其具有一定的创伤性,故临床上需找到某种血清生物标记物，可以在肾活检有创检查之前筛选出该疾病并通过检测其滴度来判断疾病的严重程度及预测疾病的进展。研究表明，PLA2R是IMN致病的主要靶抗原[9-10]，有58.5 %～85.4 %的IMN患者肾组织可检测到PLA2R阳性表达。Pourcine 等[11]研究指出，PLA2R-Ab作为非侵入性血清学生物标志物，在IMN的诊断及鉴别诊断中有非常重要的价值, PLA2R-Ab的滴度也可以评估IMN疾病活动度及预后，在IMN的治疗效果方面,PLA2R-Ab阴性者比PLA2R-Ab阳性者有更好的免疫治疗效果;另一系统评价[12]也得出类似的结论：IMN患者中PLA2R-Ab的检测敏感度高达65 %，特异度高达97 %，血清PLA2R-Ab和肾小球PLA2R相结合可以提高IMN的诊断率。

本研究中IMN者693例，占单中心三年来所有肾活检病例的25.95 %，平均发病年龄在(50.50±14.75)岁，男∶女=1.72∶1，提示中老年人多见，男性多于女性，年发病率无明显性别年龄分布差异；病理分期中II期膜性肾病最常见(占80.66 %)，以上结论与张亚莉等[13]对于陕西省单中心膜性肾病的早期研究结果基本一致。IMN病理分期越高血肌酐越高、血清白蛋白及肾小球滤过率越低，符合一般膜性肾病病理变化特点，也进一步印证了既往的研究[14-15]：IMN 病理分期高的患者往往病程较长,肾基底膜破坏较为严重,病理损害较大,具有较差的预后结局。由此可见，IMN患者肾小球病理分期与临床症状、肾功能存在高度相关性，病理分期对IMN患者的预后评估有一定的指导意义。IMN患者PLA2R-Ab阳性组比PLA2R-Ab阴性组，血肌酐及尿蛋白定量更高，血清白蛋白、肾小球滤过率更低；PLA2R-Ab滴度越高血清白蛋白及肾小球滤过率越低，24h尿蛋白定量越高，与以往国外的研究[16]报道类似，提示PLA2R-Ab滴度越高尿蛋白丢失越严重、IMN自发缓解率越低、肾功能进展越快。近年来国内的相关研究[17-18]亦表明，血清PLA2R-Ab与IMN的临床结局关系更密切，临床可以通过检测血清PLA2R-Ab更早识别及观察到病情的变化，血清PLA2R-Ab除了有助于IMN的诊断，也是治疗效果评价很好的生物标记物，监测PLA2R-Ab水平将更有助于决定免疫抑制治疗的时机及评估治疗效果,血清阴性PLA2R-Ab患者比血清阳性PLA2R-Ab患者在治疗上有更好的免疫应答。研究也指出，低水平和下降的PLA2R-Ab预测疾病自发缓解，倾向于保守治疗，高水平和上升的PLA2R-Ab与肾病综合征和肾功能减退密切相关，需尽快启动免疫治疗[19]，提示血清PLA2R-Ab水平及其变化可作为临床治疗参考并可预测疾病预后。

综上所述，特发性膜性肾病的发病率较高，多发于中老年男性，Ⅱ期膜性肾病患者居多，间接提示该病的早期诊断率偏低，可能受限于肾穿刺活检这一有创确诊操作技术，故血清生物标记物的检测显得尤为重要。本研究通过分析血清PLA2R-Ab阴阳性及其水平变化与肾脏病理分期及临床化验指标的相关性，进一步揭示了血清PLA2R-Ab在特发性膜性肾病诊断、病情评估及预后判断中的重要性，是对传统方法的补充及完善，提高了诊治效率、减少了患者的痛苦及医疗资源的浪费，故在肾脏病的诊治过程中，检测及监测血清PLA2R-Ab至关重要。