益生菌联合茵栀黄及蓝光治疗新生儿高胆红素血症的Meta分析

毕兰芳，曲艳杰，高淑青，王冬梅

(1.包头医学院,内蒙古 包头 014000;2.包头市第四医院)

新生儿高胆红素血症如不及时治疗会损害新生儿的中枢神经系统，对新生儿造成不可逆的损害[1]。目前临床多采用蓝光照射治疗新生儿高胆红素血症，但因治疗效果有限，同时有可能会增加患肿瘤及过敏性疾病的风险，甚至导致DNA的损害，所以减少蓝光照射的不良反应是目前新生儿医生关注的焦点[2]。已有循证医学研究证明茵栀黄制剂联合双歧杆菌制剂可提高治疗新生儿高胆红素血症的疗效[3]，但目前还未有益生菌联合茵栀黄及蓝光治疗的循证医学研究。因此，本研究应用数据库Meta分析的方法评价益生菌联合茵栀黄及蓝光治疗新生儿高胆红素血症的疗效及安全性，为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献纳入及排除标准 纳入标准：随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)；经确诊符合新生儿高胆红素血症的诊断标准；干预措施观察组为蓝光联合茵栀黄制剂及双歧杆菌制剂，对照组为单纯蓝光治疗；结局指标包括总治愈率、黄疸消退时间、治疗后总胆红素水平及不良反应率。

排除标准：非随机对照研究；综述类文章；重复发表的文献；数据不完整或未提供具体研究方法的研究。

1.2检索方法 计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、Cochrane Library、Embase、PubMed等数据库中应用主题词及关键词搜索关于蓝光联合茵栀黄制剂及双歧杆菌制剂治疗新生儿黄疸的随机对照研究，检索时限均从建库至2021年5月。中文检索词包括新生儿黄疸、新生儿高胆红素血症、茵栀黄颗粒、茵栀黄口服液、双歧杆菌三联活菌、双歧杆菌四联活菌、益生菌、蓝光，英文检索词包括Neonatal jaundice、Neonatal hyperbilirubinemia、Yinzhihuang Granule、Yinzhihuang Oral Preparation、Bifidobacteria triple viable bacteria、Probiotics、Bifidobacterium quadruple viable bacteria。

1.3文献筛选、资料提取和偏倚风险评价 文献筛选：由2名研究者独立阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献，对潜在纳入文献，阅读全文以确定纳入情况，如遇分歧，与第3人讨论。两名研究者独立使用统一的 数据提取表进行数据提取，主要内容包括研究基本信息、患者基本信息、样本量、干预措施、治疗时间、结局评价指标及报告的不良事件等。

资料提取：采用自制的资料提取表提取资料，资料提取主要内容包括：纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年限；纳入研究的基线特征，如两组例数、性别比、日龄、体质量；干预措施的具体细节；研究所关注的结局指标，包括：总有效率、黄疸消退时间、治疗后胆红素水平、不良反应率。

文献质量评价：采用RevMan 5.4软件对文献进行RCT质量评价，根据有无失访、盲法、分配隐藏及随机方法等标准评价纳入文献的质量：有无失访或退出；是否采取盲法；是否采用分配隐藏，方法是否正确；是否选择随机方法，随机方法是否正确。完全满足以上 4 条质量标准，即全为“正确或充分”者，发生各种偏倚的可能性最小，其质量为A级；至少有1项或以上标准未描述则为不清楚，部分满足，发生相应偏倚的可能性为中度，质量为B级；有至少1项或以上标准不正确或未使用，发生相应偏倚的可能性高，质量为C级。

1.4统计学分析 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.4进行Meta分析。计数资料采用比值比(RR)进行统计，计量资料采用均数差(MD)进行统计，均以95 %可信区间(95 % CI)表示。各纳入研究之间的异质性用SPSS 23.0进行χ2检验，当进行异质性分析时：(1)P<0.1或 I2>50 % 提示有异质性；(2)当各研究间无统计学异质性P>0.10，I2<50 % ，采用固定效应模型进行分析；当各研究之间存在统计学异质性P<0.1，I2>50 % ，采用随机效应模型进行分析，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；当进行描述性统计分析时，P<0.05，观察组与对照组差异有统计学意义；P≥0.05时，观察组与对照组差异无统计学意义。

2 结果

2.1检索结果 共检索到相关文献98篇，排除重复文献20篇，非RCT研究、会议摘要及与主题不符的文献55篇，数据有误或不完整、回顾性研究及结局指标不一致的文献15篇；共纳入8篇文献，均为中文文献，包括1 119例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征表

2.2纳入文献的方法学质量评价 2篇文献[4-5]采用随机数字表法分组，1篇文献[6]按照治疗方案的不同随机分组，1篇文献[7]采用数字随机分配法分组，8篇文献的分配隐藏和盲法均不清楚，均无失访或退出患者；8篇文献方法学质量评价均为B级。见表2。

表2 纳入文献评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率 6篇文献[4-5，8-11]报道了总有效率，各文献间无统计学异质性(P=0.31，I2=16 %)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI(1.18，1.36)，P<0.00001]。见图2。

图2 对照组与试验组治疗后总有效率比较的森林图

2.3.2黄疸消退时间 7篇文献[5-11]报道了黄疸消退时间，各文献间有统计学异质性(P<0.00001，I2=93 %)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组的黄疸消退时间短于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.81，95%CI(-6.01，-3.61)，P<0.00001]。见图3。

图3 对照组与试验组黄疸消退时间比较的森林图

2.3.3治疗后总胆红素水平 7篇文献[4-8、10-11]报道了治疗后总胆红素水平，各文献间有统计学差异(P<0.00001，I2=99 %)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组治疗后总胆红素水平明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-41.83，95%CI(-54.60，-29.06)，P<0.00001]。见图4。

图4 对照组与试验组治疗后总胆红素水平比较的森林图

2.3.4不良反应率 2篇文献[4-5]报道了不良反应率，各文献间无统计学异质性(P=0.37，I2=0 %)，采用固定效应模型进行Meta分析，Meta结果显示：蓝光联合茵栀黄制剂及益生菌制剂治疗组与单纯蓝光治疗组不良反应的发生率无统计学意义[RR=0.58，95 % CI(0.29，1.17)，P=0.13]，即蓝光联合茵栀黄制剂及益生菌制剂未增加不良反应的发生。见图5。

图5 不良反应率的森林图

2.4发表偏倚 绘制报道总有效率文献的漏斗图，结果显示，散点不完全对称，提示报道总有效率的文献可能存在发表偏倚。见图6。

图6 报道总有效率文献发表偏倚的倒漏斗图

3 讨论

新生儿高胆红素血症的治疗包括蓝光照射治疗、药物治疗及换血疗法，对于轻中度高胆红素血症患儿，主要采取前两种治疗方法即可得到较好的效果[12]。新生儿高胆红素血症的病因主要与新生儿特殊的胆红素代谢有关[13-14]。

益生菌治疗新生儿高胆红素血症的机制： (1)刚出生的新生儿肠道内暂无有益菌定植，使进入肠道的结合胆红素再次分解成为的未结合胆红素容易重新吸收入血，增加了新生儿发生高胆红素血症的风险。(2)通过补充益生菌，使新生儿快速建立正常肠道菌群，益生菌可使肠道内pH值降低形成酸性环境，使β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GD) 的活性降低，从而减少了结合胆红素向未结合胆红素的转变，降低了未结合胆红素重吸收导致的高胆红素血症的风险；益生菌产生的酸性代谢产物还可刺激肠道蠕动，提高肠腔内的渗透压，使水分增多，软化大便，促进粪便排出，从而减少新生儿肠肝循环[16]。(3)肠道正常菌群建立后可以抑制肠内有害菌的繁殖及其代谢产物的生成，减少其对肠壁的损害，使胞壁酸与肠上皮细胞结合形成生物屏障，有利于结合胆红素被分解成粪胆原排出体外[15]，也减少了有害物质对肝脏功能的损伤[17]。

茵栀黄制剂中含有茵陈、栀子、黄芪及金银花4味药材，4味药材相辅相成，共同作用促进胆汁的分泌，促进胆红素的排出[18]。在动物试验模型中发现，茵栀黄注射液可通过促进bcl-2蛋白的表达及抑制bax蛋白的表达，可抑制大鼠肝细胞的凋亡，同时还发现茵栀黄还可减少免疫性肝炎小鼠中促炎因子的表达，并增加抗炎因子的表达，达到抑制炎症反应的作用，减轻了肝细胞的损伤，另外，其在大鼠的胆红素脑损伤模型中，还发现茵栀黄可以通过减少线粒体的损伤，达到脑组织保护作用[19]。

蓝光照射是应用最广泛的治疗新生儿高胆红素血症的方法，在蓝光照射下将脂溶性的、有毒的未结合胆红素，异构为水溶性的、无毒的胆红素，经胆汁、尿液及粪便排出[20]。

本研究的Meta分析结果显示，试验组治疗后，总有效率明显高于对照组，黄疸消退时间较对照组缩短，治疗后总胆红素水平较对照组降低，两组的不良反应发生率相同，提示蓝光照射联合茵栀黄制剂及益生菌能够提高治疗新生儿高胆红素血症的疗效，并未增加不良反应的发生。

本研究仍有一定的局限性：(1)纳入的文献数量较少，可能对结果产生影响；(2)纳入的文献方法学质量均为B级，存在较高的偏倚风险；(3)纳入的文献均未提及分配隐藏和盲法，结果可能存在选择和实施偏倚。因此，本Meta分析结果仍需大样本量、多中心、高质量RCT进一步证实。

综上所述，蓝光联合茵栀黄制剂及益生菌可以提高治疗新生儿高胆红素血症的总有效率，缩短黄疸消退时间及降低治疗后总胆红素的水平，并未增加不良反应的发生率。