桂枝茯苓丸加味对子宫腺肌病患者冻融胚胎移植周期的影响*

王颖，夏天

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 2.天津中医药大学，天津 300193； 3.南阳市第一人民医院，河南 南阳 473000

子宫腺肌病 (adenomyosis，AM) 是一种常见的妇科疾病，主要症状为逐渐加重的进行性痛经、月经量增多、经期延长、慢性盆腔痛及不孕等，近年来，其发病率呈上升趋势[1-2]。研究表明，子宫腺肌病通过多种途径降低子宫内膜容受性，影响胚胎着床，降低临床妊娠率，并引发不良妊娠结局[3]。虽然在冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，FET) 周期中，促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)激素替代方案，可提高AM患者FET周期临床妊娠率[4]，但AM患者的临床妊娠率在30%左右[5]。因此，寻求中西医结合疗法，改善其妊娠结局，有着现实意义。本研究将降调节激素替代方案联合桂枝茯苓丸加味与单纯降调节激素替代方案进行比较，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年12月就诊于南阳市第一人民医院生殖医学科年龄20～40岁、行FET的AM肾虚血瘀证患者80例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组40例。观察组中，年龄(31.98±3.95)岁；原发性不孕19例；不孕年限(2.90±1.28)年。对照组中，年龄(32.23±4.20)岁；原发性不孕17例；不孕年限(3.03±1.42)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准AM的诊断标准[6]：结合病史、临床症状、体征、阴道彩色超声、核磁共振成像检查综合诊断，所有患者均经阴道彩色超声诊断为AM。

肾虚血瘀证参考《中药新药临床研究指导原则》相关标准并结合临床实际制定。主要症状：①经行腰腹疼痛，后期加重；②阴部空坠，大便频、质稀；③月经量或多或少，色黯淡、质稀；④时有头晕失眠，性欲减退；⑤舌淡黯体胖，或边有瘀斑，苔薄，脉沉细。具有以上主要症状①②项之一和③④项之一及第⑤项，即可辨证为肾虚血瘀证。

1.3 病例纳入标准①年龄20～40岁的助孕患者；②至少有1个胚胎或囊胚冻存；③符合AM的诊断标准及肾虚血瘀证诊断标准，且知情同意自愿配合治疗；④血常规、肝功能、肾功能、心电图无异常。

1.4 病例排除标准①不符合AM诊断标准或不符合肾虚血瘀证诊断标准；②合并子宫肌瘤；③对中药过敏者；④合并内科疾病或恶性疾病者；⑤3个月内曾使用抗生素和激素类药物。

1.5 治疗方法两组患者均采用GnRHa降调节激素替代方案：月经第2至第4天注射达必佳3.75 mg(辉凌，德国)。观察组于月经干净后加服桂枝茯苓丸加味至移植日(经期停服)，对照组不服用桂枝茯苓丸加味。降调28 d测患者外周血血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)，达到降调标准(FSH<5 mIU·L-1，LH<5 mIU·mL-1，E2<50 pg·mL-1)后，两组患者予以戊酸雌二醇片2～4 mg·d-1口服(拜尔，德国)，根据血E2水平及超声监测的子宫内膜生长情况，适时调整用药剂量，当子宫内膜厚度≥8 mm(至少6 mm)时，使用黄体酮针60 mg·d-1(浙江仙琚制药)、达芙通20 mg·d-1(苏威，荷兰)转化4 d后行冻胚移植，转化5天行囊胚移植，移植后14 d测定血β-人绒毛促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)水平>25 mIU·mL-1为生化妊娠，如为阳性，4 d后复查血 β-hCG，移植35 d行阴道超声检查，检测到孕囊及胎心搏动定义为临床妊娠，如有需要，再复查阴道超声。对于妊娠试验阳性患者，继续给予黄体支持治疗至10～12孕周。孕12周时，行超声检查记录胎儿发育情况。

桂枝茯苓丸加味：桂枝15 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，赤芍10 g，桃仁10 g，桑寄生15 g，菟丝子30 g，炒薏苡仁20 g，炙甘草6 g。若有明显的肝郁气滞症状者，可加入香附、乌药；若平素身体虚弱、四肢无力者，可加入黄芪；若腰部酸痛明显者，可加入续断。日1剂，水煎服。

1.6 观察指标观察两组患者转化日子宫内膜厚度、生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率。安全性指标：①入组前及移植日各测1次体温、脉搏、血压、呼吸、心率、血常规、肝功能、肾功能、心电图；②用药后不良反应：密切观察患者可能出现的不良反应，如阴道出血、肝功能异常、心电图异常、过敏反应等，详细记录、评估与临床用药的相关性。

2 结果

2.1 两组AM患者戊酸雌二醇服用天数及转化日子宫内膜厚度比较两组戊酸雌二醇服用天数差异无统计学意义(P>0.05)，观察组转化日子宫内膜厚度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组AM患者戊酸雌二醇服用天数及转化日子宫内膜厚度比较

2.2 两组AM患者生化妊娠率比较具体结果见表2。

表2 两组AM患者生化妊娠率比较 例

2.3 两组AM患者临床妊娠率比较具体结果见表3。

表3 两组AM患者临床妊娠率比较 例

2.4 两组AM患者胚胎种植率比较具体结果见表4。

表4 两组AM患者胚胎种植率比较 个

2.5 两组AM患者不良反应发生率比较两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组AM患者不良反应发生率比较 例

3 讨论

AM好发于生育年龄妇女，发病率为7%～23%，目前，其病理生理机制尚不清楚，关于其发病机制，存在“子宫内膜基底内陷理论”“经血逆流成体干细胞异位分化理论”“苗勒管残留组织化生理论”等多种学说[7-10]，有20%以上的子宫腺肌病患者合并不孕症。虽然辅助生殖技术为子宫腺肌病患者带来福音，但其对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局的不良影响表现为种植率、临床妊娠率、 持续妊娠率、活产率下降，流产率升高，早产、胎膜早破等不良产科结局的发生概率明显增加[11-13]。因此，探讨子宫腺肌病的有效助孕手段，有着现实的意义。

中医学虽无“子宫腺肌病”的记载，可归属于“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范畴。本病的病机是瘀阻冲任、胞宫，离经之血蓄积成瘀。既往有宫腔手术操作史，或经期、产后调摄不当、房事不洁，损伤胞宫、胞脉，致血脉瘀阻，经脉不通，引起脏腑冲任气血失调，离经之血瘀积，结于下腹，遂致本病[14]。夏桂成[15]认为，先天不足、肾虚和经产致肾阳亏虚，气血不足，瘀血内结，脉络不畅，经行或产后离经之瘀血排除不尽，留于血室结于脉络而发病。

目前，GnRHa在子宫腺肌病患者中广泛应用，其可有效、快速缓解疼痛、治疗月经过多及缩小子宫体积[16]，还可以抑制子宫内膜神经蛋白1的表达[17]，使子宫内膜局部雌激素水平降低，可抑制异位内膜及子宫内膜的不规则生长，改善子宫内膜容受性，从而改善妊娠结局。部分患者在使用GnRHa后，出现一过性升高效应，出现阴道出血、卵泡生长等现象，但大多数患者不需特殊处理，此效应便可逐渐消失。

中医认为，血瘀是导致子宫腺肌症的根本病因之一。本研究根据子宫腺肌病患者的病因病理特征，在GnRHa治疗的基础上，以桂枝茯苓丸加味治疗，取得一定的治疗效果。桂枝茯苓丸源于张仲景的《金匮要略》，由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药五味药物组成。方中桂枝性温、味辛苦，可温通血脉，温助阳气，因血得热则行，故可化瘀行血，为君药。桃仁味甘苦而能开泄，可祛瘀而不伤新，可增强桂枝活血消癥的功效；牡丹皮味苦、性微寒，既可散瘀，又可制约桂枝辛温太过；芍药味苦酸、性微寒，可缓急止痛，活血养阴，均为臣药。茯苓味甘淡，能健脾渗湿，与牡丹皮合用一气一血，血水共治，为佐药。白蜜凝丸可缓和诸药之性，为使药。目前，该方以丸剂、汤剂、胶囊剂的形式在临床上用于各科疾病的治疗[18-21]。腺肌病合并不孕症患者往往病程长，久病及肾，加之肾主生殖，故方中加用菟丝子、桑寄生益肾萌胎[22-23]。现代药理学研究表明，桑寄生有抗炎、抗血栓作用，有利于胚胎着床[24]。脾为后天之本，故方中加用薏苡仁健运脾土，以益运化。

综上，子宫腺肌病患者在冻融胚胎移植周期运用桂枝茯苓丸加味治疗，能改善患者转化日子宫内膜厚度、临床妊娠率、胚胎种植率，为子宫腺肌病患者带来新的治疗选择。下一步，需要进一步扩大样本量从多角度评估桂枝茯苓丸加味改善AM患者子宫内膜容受性的机制。