波生坦治疗新生儿持续性肺动脉高压有效性及安全性的Meta分析

李令雪 魏兵 杨明 李沫 贾京晶

（中国人民解放军北部战区总医院新生儿科，辽宁沈阳 110016）

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常成人型循环发生障碍，而引起的心房和/或动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状［1］。新生儿重症监护病房中因PPHN住院患儿约占4%，平均每1 000例活产儿中有1～2例发病，病死率超过10%［2］，其治疗仍然是一个重要的临床问题。已有研究表明PPHN患儿中血浆内皮素水平显著升高，波生坦作为非选择性内皮素受体拮抗剂，可阻断内皮素与内皮素受体结合，抑制其介导的血管收缩作用，进而扩张肺血管和降低肺动脉压力［3］。此外，内皮素受体还可作用于全身血管平滑肌细胞，使用波生坦时可能会出现低血压及转氨酶升高、肝功能衰竭等肝脏不良反应［4］。目前波生坦治疗PPHN的有效性及安全性尚不完全确定。本研究旨在对波生坦治疗PPHN的现有研究进行Meta分析，为临床治疗提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以波生坦、新生儿、持续性肺动脉高压为中文检索词，以bosentan、Ro47-0203、newborn、infant、persistent pulmonary hypertension、persistent fetal circulation、persistent pulmonary hypertension of newborn、PPHN为英文检索词，计算机全面检索中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及网络杂志预发表平台（medRxiv）等。数据库检索时间为各数据库建库至2021年8月31日。同时检索相关文章的参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型：中文或英文发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：按照美国心脏协会和胸科协会制定的诊疗指南［5］确诊为PPHN的新生儿；（3）干预措施：对照组为安慰剂或其他药物治疗，波生坦组为波生坦或波生坦联合其他药物治疗；（4）结局指标：包括治疗失败率、肺动脉压力、氧分压、血氧饱和度、三尖瓣反流、住院时间、不良反应发生情况。

排除标准：（1）数据不完整无法利用或无有效数据提取的文献；（2）动物/离体细胞实验。

1.3 文献筛选

由2名研究员独自筛选文献，排除明显不符合纳入标准的文献。然后阅读全文依照纳入标准及排除标准对初筛后的文献行进一步筛选，进行交叉核对。若结果不一致，共同讨论，并由第3名研究员裁决。提取资料包括：文献的基本信息（作者、文献发表年份）、研究类型、样本量、样本基本情况（性别、胎龄）、干预措施、结局等。

1.4 质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具［6］对纳入的RCT进行质量评价，内容包括：（1）是否随机分组；（2）是否分配隐藏；（3）是否采用盲法；（4）研究结局是否盲法评价；（5）研究结果数据是否完整；（6）是否存在选择性报告结局指标；（7）是否存在其他偏倚等。针对纳入文献，对上述7项做出“是”（低风险）、“否”（高风险）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。任意1条被评为高偏倚风险时，则该文献被认为偏倚风险高；每条都被评为低风险时，则该文献被认为存在低风险偏倚；余认为偏倚风险不确定。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行数据处理。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）作为效应量；连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示，均以治疗前后的变化量进行统计学分析。纳入研究间的异质性采用χ2检验进行分析，根据I2定量判断异质性的大小。若I2≤50%，且P≥0.10，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行分析。对可行亚组分析的研究根据治疗方案、研究地域、药物剂量进行亚组分析。可行敏感性分析的研究采用逐一剔除法进行敏感性分析。结果无法进行合并的研究行描述性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果及基本特征

经过系统检索，有1 537篇文献进入初筛，按照纳入及排除标准进行筛选后，最终纳入8项研究［7-14］（文献筛选流程见图1），其中1项研究［8］在欧洲，7项［7，9-14］在亚洲（中国3项）。研究年限为2012～2021年。波生坦组给予波生坦或波生坦联合其他药物治疗，共214例患儿；对照组患儿208例，予安慰剂或其他药物治疗。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 纳入研究质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，评价结果见图2。纳入的8项研究［7-14］均采用随机方法，其中4项研究［7-9，11］实现了分配隐藏、对研究者和受试者施盲、对研究结局盲法评价、研究结局数据完整且不存在选择性报告研究结果，且无其他偏倚情况，故偏倚风险较小，为高质量研究；余4项研究［10，12-14］的研究结局数据完整且不存在选择性报告研究结果，但可能存在其他偏倚风险，为中等质量研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗失败率6项研究［7-8，10，12-14］报道了治疗失败率。各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.62），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波生坦组的治疗失败率低于对照组，差异有统 计 学 意 义（RR=0.23，95%CI：0.12～0.46，P＜0.001），见图3。

2.3.2 肺动脉压力4项研究［10，12-14］报道了肺动脉压力。各研究间异质性较低（I2=14%，P=0.32），采用固定效应模型进行分析。结果显示，波生坦组肺动脉压力的下降幅度大于对照组，差异有统计 学 意 义（MD=-11.79，95%CI：-14.85～-8.73，P＜0.001），见图4。

2.3.3 氧分压2项研究［12-13］报道了氧分压。异质性检验显示这2项研究间异质性高（I2=93%，P=0.0002）。进一步行异质性分析，发现这2项研究的治疗方案、研究地域、药物剂量均一致，故采用随机效应模型分析。结果显示，波生坦组氧分压的上升幅度大于对照组，差异有统计学意义（MD=10.21，95%CI：2.96～17.46，P=0.006），见图5。

2.3.4 血氧饱和度2项研究［12-13］报道了血氧饱和度的变化。异质性检验显示这2项研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.45），采用固定效应模型进行分析。结果显示，波生坦组血氧饱和度的上升幅度高于对照组，差异有统计学意义（MD=8.30，95%CI：6.05～10.56，P＜0.001），见图6。

2.3.5 三尖瓣反流2项研究［9，11］报道了三尖瓣反流。异质性检验显示这2项研究间异质性较高（I2=85%，P=0.009）。分析异质性来源可知，这2项研究的药物剂量及研究地域相同，但其中1项研究［9］为波生坦联合其他药物治疗，另1项研究［11］为单用波生坦治疗，结合临床考虑存在临床异质性，故行描述性分析。Fatima等［9］研究表明治疗前波生坦组与对照组三尖瓣反流程度差异无统计学意义［（65.52±9.79）mm Hg vs（64.70±9.92）mm Hg，P=0.68］，治疗后波生坦组三尖瓣反流程度 小 于 对 照 组［（41.66±9.47）mm Hg vs（53.30±9.35）mm Hg，P＜0.001］。Farhangdoust等［11］的研究描述治疗前波生坦组三尖瓣反流程度大于对照组，治疗后显示波生坦组三尖瓣反流程度 小 于 对 照 组［（40.44±5.90）mm Hg vs（45.26±8.47）mm Hg，P=0.04］。

2.3.6 住院时间3项研究［8-9，11］报道了住院时间。各研究间异质性较低（I2=14%，P=0.31），采用固定效应模型进行分析。结果显示，波生坦组的住院时间短于对照组，差异有统计学意义（MD=-1.35，95%CI：-1.96～-0.74，P＜0.001），见图7。

2.3.7 不良反应5项研究［7-9，11，14］提及了治疗后不良反应的发生情况。因其不良反应类型不同无法进行合并分析，故行描述性分析。Mohamed等［7］报道：波生坦组出现1例支气管肺发育不良，1例气道反应性增高；对照组发生3例神经系统疾病，2例支气管肺发育不良，1例气道反应性增高。Steinhorn等［8］报道：波生坦组治疗后出现3例贫血，3例水肿，2例呕吐；对照组仅有1例贫血。Fatima等［9］和Farhangdoust等［11］均报道波生坦治疗后未发现低血压等不良反应。Vijay Kumar等［14］发现波生坦治疗后有2例肝功能异常，对照组未发现肝功能异常等不良反应。

2.4 亚组分析

2.4.1 治疗方案关于治疗失败率的6项研究中［7-8，10，12-14］，波生坦组可分为波生坦联合其他药物组及单用波生坦组，分别进行合并分析。结果显示：波生坦联合其他药物治疗组［12-14］治疗失败率 小 于 对 照 组（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；单用波生坦治疗组［7-8，10］治疗失败率亦小 于 对 照 组（RR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P＜0.001）。

波生坦联合其他药物治疗的3项研究［12-14］对肺动脉压力的变化进行了报道，对其进行合并分析显示，波生坦联合其他药物组肺动脉压力的下降幅度大于对照组（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.4.2 地域治疗失败率的研究按照地域可分为3项国内研究［10，12-13］和3项国外研究［7-8，14］。结果显示：国内研究中［10，12-13］波生坦组治疗失败率小于对照组（RR=0.18，95%CI：0.05～0.58，P=0.004）；国外研究中［7-8，14］波生坦组治疗失败率亦小于对照组（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。

对3项国内关于肺动脉压力的研究［10，12-13］合并分析显示，波生坦组肺动脉压力的下降幅度大于对照组（MD=-11.39，95%CI：-14.78～-8.01，P＜0.001）。

2.4.3 药物剂量对药物剂量相同的研究［12-14］［1 mg/(kg·次)，q12h］的治疗失败率及肺动脉压力进行合并分析，结果显示：波生坦组治疗失败率 小 于 对 照 组（RR=0.26，95%CI：0.09～0.79，P=0.02）；肺动脉压力下降幅度大于对照组（MD=-11.33，95%CI：-14.71～-7.95，P＜0.001）。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除单个文献的方法对研究结局行敏感性分析，结果均与剔除前一致，见表2。

表2 波生坦治疗失败率、肺动脉压力及住院时间的敏感性分析

3 讨论

PPHN主要病理特征为持续高水平的肺动脉血管阻力，血管反应性增高，平滑肌重建障碍和血管生成减少［15］。目前PPHN的治疗方法包括支持治疗，以及使用肺复张和药物血管扩张剂等，其主要目的是降低肺血管阻力［4］。内皮素（endothelin，ET）是内皮细胞合成的血管收缩剂，ET-A介导的收缩功能增加与ET-B介导的舒张功能减少，可能导致PPHN的发生［16］。波生坦作为一种非特异性内皮素受体拮抗剂，在成人及儿童肺动脉高压的疗效均得到了证实，但临床对波生坦治疗PPHN的报道尚少。

本Meta分析结果显示，PPHN患儿应用波生坦与未用波生坦比较：治疗失败率低；肺动脉压力下降幅度大于对照组；氧分压上升幅度大于对照组；三尖瓣反流程度小于对照组；血氧饱和度上升幅度大于对照组；住院时间短于对照组。这与Goissen等［17］及Nakwan等［18］的研究结果一致。此外，Radicioni等［19］报道了1例28周的PPHN早产儿接受波生坦治疗后肺动脉压力及血氧饱和度也得到改善，因此我们推测PPHN患儿应用波生坦治疗有效，且可能不受胎龄的影响。波生坦可同时结合ET-A和ET-B，导致二者介导的收缩功能减少和舒张功能增加，进而实现肺血管的扩张，降低肺动脉压力，改善氧合。本Meta分析纳入研究的样本量小，大多数研究为足月儿，未来仍需更多的RCT进一步评估验证该结论。在对治疗方案、研究地域及药物剂量影响波生坦疗效的分层分析中，提示单用波生坦或波生坦联合其他药物，以及波生坦在国内或国外应用的波生坦组治疗失败率均小于对照组，肺动脉压力下降幅度均大于对照组，结果与未分层前相同，与Maneenil等［20］对40例PPHN患儿进行回顾性研究的结果也相符。由此推断，单用波生坦或波生坦作为辅助治疗对PPHN患儿均有效。对所纳入的研究进行敏感性分析，显示结果未产生影响，提示该结论较为可靠。

波生坦在全身血管平滑肌细胞上表达时，可能会出现低血压、肝功能异常和肝功能衰竭等不良反应［4］。药物性肝损伤是波生坦在治疗成人肺动脉高压中最常见的不良反应［21］。本Meta分析有5项研究提及了不良反应，波生坦治疗的主要不良反应包括肝功能异常、贫血和水肿。贫血及水肿的出现可能是由于波生坦抑制ET保护红细胞和利钠的作用［22］。Radicioni等［19］及Maneenil等［20］研究报道了应用波生坦治疗期间出现短暂低血压的情况，而本Meta分析所纳入文献无低血压的报道，考虑可能与个体差异或样本量大小有关。因此，在使用波生坦治疗时要警惕低血压，监测肝功能，并注意其他不良反应的发生。

本Meta分析的局限性：（1）所纳入文献的样本量较小，可能对研究结果产生一定的影响；（2）不良反应类型不同，无法进行合并分析，安全性需进一步评估；（3）纳入研究数量较少，未进行发表偏倚分析。

综上所述，当前证据表明，PPHN新生儿单用波生坦或波生坦作为辅助治疗均可降低治疗失败率、肺动脉压、住院时间，提高氧分压和血氧饱和度，但使用波生坦治疗时要监测肝功能，并注意其他不良反应的发生。临床上尚需要更多规模较大的高质量的RCT进一步加以验证，为PPHN的治疗提供更可靠的循证学依据。