真武汤合拯阳理劳汤治疗慢性心力衰竭（肺肾两虚、水气凌心证）患者的临床疗效

孙晓波 白长川* 黄 健 李晓萌 石 岩

慢性心力衰竭是指由于各种原因引起的心肌结构和功能的改变，主要表现为心脏充盈功能降低和（或）心室泵功能衰竭，心脏射血能力急剧下降，而引起的一组临床综合征。相关研究表明，我国心血管疾病的患病率、病死率呈明显上升趋势，统计数据显示，我国心力衰竭的患病率已达0.9%，总人数约为400万，全世界约为6 400万，对老年人生命质量造成严重威胁[1]。因此，心力衰竭造成了巨大的公共卫生负担，预计这种负担将随着全球人口老龄化而继续增长[2]。由于心力衰竭的代偿程度和受累心室不同，心力衰竭患者的症状和体征存在较大的个体差异，其主要症状表现为呼吸困难、运动耐量下降伴肺循环或体循环淤血。随着医疗水平的不断发展，心力衰竭的治疗亦呈多样化趋势，其基础治疗为药物治疗，配合冠状动脉血运重建及器械治疗可改善心力衰竭患者的预后并进一步提高生命质量[3]。然而慢性心力衰竭病程较长，治疗过程中常伴随利尿剂抵抗、生命质量下降等问题，尚缺乏理想的治疗方法。《心力衰竭合理用药指南（第2版）》指出慢性心力衰竭为中药治疗的优势病种之一，在西药常规治疗基础上，合理加用中药治疗不仅有助于改善慢性心力衰竭患者的临床症状，增强活动耐量，提高生命质量，还可改善部分患者的长期预后，为慢性心力衰竭患者的治疗提供新的途径与选择[4]。

《黄帝内经》中首次提出与心力衰竭相关的病名，如《灵枢•胀论》云：“心胀者，烦心短气，卧不安”，《素问•痹论篇》云：“心痹者，脉不通，……暴上气而喘”。以上均表明先秦时期将心力衰竭按照主要症状归属于不同病名，例如以呼吸症状为主的“喘证”“咳嗽”及以心脏症状为主的“心悸”“怔忡”等。心力衰竭的中医证候特征可总结为本虚标实、虚实夹杂，病机可用“虚”“瘀”“水”概括，其病位在心，与肺、脾、肾密切相关。本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰浊、水饮等[5]。本虚是心力衰竭的基本病因，决定了心力衰竭的发展趋势；标实是心力衰竭的变动因素，影响着心力衰竭的病情变化，本虚和标实的消长决定了心力衰竭发展演变[6]。本研究就真武汤合拯阳理劳汤治疗肺肾两虚、水气凌心型慢性心力衰竭患者的临床效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月就诊于大连市中医医院心血管科的慢性心力衰竭（肺肾两虚、水气凌心证）患者114例作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组与对照组，各57例。观察组男30例，女27例，平均年龄（68.23±7.65）岁，病程1～20年，平均（5.54±5.34）年；心功能分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级19例，Ⅲ级20例，Ⅳ级15例；病因：高血压17例，冠状动脉粥样硬化性心脏病20例，心脏瓣膜病16例，扩张型心肌病4例。对照组男29例，女28例，平均年龄（70.57±5.78）岁，病程1～20年，平均（5.62±5.24）年；心功能分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级20例，Ⅲ级21例，Ⅳ级12例；病因：高血压16例，冠状动脉粥样硬化性心脏病22例，心脏瓣膜病14例，扩张型心肌病5例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 诊断标准

西医心力衰竭的诊断标准：参照《中国心力衰竭的诊断和治疗指南（2018）》[7]，心功能分级参照美国纽约心脏病学会（NYHA）的心功能分级方案[8]。

中医证候诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中的相关标准。肺肾两虚证主症：喘促，心悸，气短，乏力，活动后加重，气不接续，胸闷如窒，不能平卧，身寒肢冷。次症：尿少浮肿，面色灰青。舌脉：舌质淡或边有齿痕，脉沉细或迟。兼水气凌心证：见气喘息涌，痰多呈泡沫状，胸满不能平卧，肢体浮肿，心悸怔忡，尿少肢冷，舌苔白滑，脉弦细数。注：必须同时具备主症、次症及兼证1～2项以上，方可明确证型诊断。

1.3 纳入、排除、剔除及脱落标准

纳入标准：1）符合西医诊断标准，NYHA分级为Ⅰ～Ⅳ级；2）符合中医肺肾两虚、水气凌心证的辨证标准；3）年龄50～80岁；4）入选前1个月内未参加其他药物临床试验；5）患者及家属签署了知情同意书。排除标准：1）具有急性冠脉综合征、致命性心律失常、急性心肌梗死、活动性心肌炎或心包炎、肺栓塞等；2）合并严重感染或肝、肾、造血系统等严重原发病；3）妊娠或哺乳期；4）过敏体质或有严重精神疾病。剔除标准：1）纳入后发现不符合纳排标准；2）发生不良事件；3）依从性差，未按规定方式进行治疗；4）使用了方案规定的禁用药物。脱落标准：1）中途不愿意继续参加临床试验；2）因故不能按规定完成疗程；3）失访的病例。

1.4 治疗方法

对照组给予西药常规治疗，具体治则参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2018）》[7]，包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、洋地黄类药物等。观察组在常规西药的基础上加用真武汤合拯阳理劳汤口服，组成：人参12 g、黄芪12 g、白术9 g、当归9 g、陈皮6 g、五味子6 g、肉桂6 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、芍药10 g、生姜10 g、附子10 g。煮取150 ml，1剂/d，1次/d，温服，疗程2周。

1.5 观察指标

1）Lee心衰积分：包括肺CT变化、呼吸困难、肝大、肺部啰音、水肿6个方面，每项0～4分，分数越高说明患者心力衰竭程度越严重。2）运动耐量试验：治疗前后各测评1次6 min步行距离，受试者在长度40 m直线走廊往返行走6 min，准确测量其步行距离。3）血浆N末端B型利钠肽前体（NTproBNP）水平：治疗前后采用电化学发光法检测两组患者NT-proBNP水平。4）超声心动图检查：治疗前后由同一彩超医师使用同一台心脏彩超仪检测两组患者左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVESD）及左心室收缩末期容积（LVESV）。

1.6 疗效判定标准

1.6.1 中医疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，根据尼莫地平法制定，主症和次症分别按照正常、轻度、中度、重度等严重程度赋分：0、3、6、9和0、1、2、3。

临床控制为中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥90%；显效为中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效为中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥30%；无效为中医临床症状、体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少＜30%。治疗有效率（%）=临床控制例数+显效例数+有效例数/总例数×100%。

1.6.2 心功能疗效判定标准 显效为心力衰竭症状基本控制，或心功能改善≥2级；有效为心力衰竭症状有所好转，心功能改善1级，而不及2级者；无效为心力衰竭症状持续存在，或心功能改善不足1级者[10]。治疗有效率（%）=显效例数+有效例数/总例数×100%。

1.7 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医证候疗效比较

观察组中医证候治疗有效率明显优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者中医证候疗效比较

2.2 两组心功能治疗有效率比较

观察组心功能治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心功能治疗有效率比较

2.3 两组Lee心衰积分、6 min步行距离、NT-proBNP、中医证候积分比较

治疗前两组患者Lee心衰积分、6 min步行距离、NT-proBNP、中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，两组患者Lee心衰积分、NT-proBNP、中医证候积分明显降低，且观察组降低更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者6 min步行距离显著增加，且观察组增加更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者Lee心衰积分、6 min步行距离、NT-proBNP、中医证候积分比较(±s)

表3 两组患者Lee心衰积分、6 min步行距离、NT-proBNP、中医证候积分比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 Lee心衰积分(分) 6 min步行距离(m) NT-proBNP(ng/L) 中医证候积分(分)对照组 57治疗前 10.86±1.77 253.07±43.47 1 956.33±172.51 23.59±3.97治疗后 6.95±2.20a 280.93±39.46a 700.60±147.49a 11.18±2.79a观察组 57治疗前 11.14±1.67 251.96±44.14 2 014.21±199.52 24.25±4.17治疗后 5.00±1.52ab 324.65±42.78ab 535.21±64.59ab 7.31±2.05ab

2.4 两组LVEF、LVESD、LVESV比较

治疗前两组患者LVEF、LVESD、LVESV比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者LVEF明显提升，且观察组升高更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者LVESD、LVESV明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者LVEF、LVESD、LVESV比较(±s)

表4 两组患者LVEF、LVESD、LVESV比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 LVEF(%) LVESD(mm) LVESV(ml)对照组 57治疗前 35.88±1.87 54.11±1.93 66.58±3.05治疗后 40.96±2.84a 46.39±3.37a 57.09±2.98a观察组 57治疗前 35.53±2.10 53.49±2.29 65.42±4.94治疗后 49.40±2.36ab 40.58±2.19ab 50.44±2.81ab

2.5 两组不良反应发生情况

两组患者治疗后经过复查血、尿、便常规，肾功能及肝功能未见异常，治疗期间未发生猝死、急性心肌梗死、急性心力衰竭等严重心血管事件。

3 讨论

心力衰竭是由于心脏结构和（或）功能不正常，导致心室功能异常的一种临床综合征，是大多数心血管疾病终末期的归宿，也是患者主要的死亡原因。在心力衰竭的众多发病机制中，心室重塑是心力衰竭发生发展的基本机制，神经内分泌的过度激活及心脏功能与心肌细胞的生物学改变，可使心肌细胞肥厚并凋亡从而加重心室重塑引发心力衰竭；主动舒张功能障碍、心室肌的顺应性减退及充盈障碍的舒张功能不全可导致40%～50%心力衰竭的发生[11]。血清NT-proBNP主要由心室肌细胞合成分泌，是心力衰竭检测有效的实验室指标。心功能下降时，心室容量负荷增加，NT-proBNP释放加快，使血清中水平升高，故其主要反映心室压力与容量负荷的变化[12]。6 min步行试验是通过测量患者在6 min之内步行的距离，以评价患者心肺功能的一种次极量的临床运动性试验，具有简便、易行及可靠性强的优势，常用于评定心力衰竭患者心功能及治疗效果[13]。LVEF是通过心脏彩超检查，从容积的角度客观评估心室射血能力的指标；LVESD、LVESV是评估心室收缩功能的常用指标。

慢性心力衰竭依据其临床症状归属于中医“心悸”“水肿”及“喘病”等范畴。心肺气虚是心力衰竭发生发展的病理基础，气虚日久耗损心阳累及于肾则肾阳虚衰，蒸腾气化水液失职、膀胱气化不利，使水饮内停上凌心肺，虚寒内生、水湿泛溢，出现喘促心悸、气短乏力、身寒肢冷、尿少浮肿等症状[14]。故治疗以中医的整体辨证论治为基础，强调肺肾同补、益气温阳、利水消肿。本研究选用真武汤合拯阳理劳汤对肺肾两虚、水气凌心型心力衰竭患者进行治疗。《伤寒论》中首次提出真武汤，“太阳病发汗，汗出不解……振振欲擗地者，真武汤主之”“少阴病，二三日不已……或呕者，真武汤主之”[15]，上述两条经文病机均为阳虚水泛，表明真武汤具有温补心肾阳虚、化气利水之功。真武汤中以附子为君药，附子为“回阳救逆第一品药”，在方中补肾助阳，以温运水湿。附子的强心成分为生物碱类物质及其水解产物等，具有调节缺血心肌的能量代谢、信号转导功能、抗氧化酶等相关蛋白表达的作用，对缺血心肌产生保护作用并对心力衰竭及休克等有很好的疗效；附子中非生物碱的水溶性成分可以对抗生物碱引起的心律失常[16]。真武汤中以使水邪从小便去的茯苓及健脾燥湿的白术为臣药。茯苓应用广泛且无毒，在方中功用利水渗湿，其中的茯苓素具有潜在的拮抗醛固酮受体活性，可对细胞中总ATP酶和Na+-K+-ATP酶进行一定程度的激活，促进机体水盐代谢，改善心脏功能；还可通过减弱白细胞与微血管内皮细胞间的黏附，抑制肠黏膜微血管内皮细胞的过量分泌，阻止过多白细胞到达炎症部位，从而发挥抗炎作用[17]。白术味甘、微苦，在真武汤中与茯苓配伍可大增祛湿之功；与附子配伍可助肾阳化气行水之功。现代药理学研究表明白术具有广泛的药理活性，其化学成分中的白术内酯Ⅰ、Ⅲ能促进炎症巨噬细胞因子表达发生显著变化，具有抗炎活性及镇痛作用；粗糖组分和石油醚组分可健脾利水，挥发油组分可燥湿利水[18]。白芍和生姜为真武汤之佐药，白芍在方中可利小便以行水气、柔肝缓急以止腹痛，其有效成分白芍总苷具有明显的抗炎作用，可使巨噬细胞的一氧化氮合酶分泌逐渐降低[19]；生姜辛温，既助附子温阳散寒，又配伍茯苓及白术宣散水湿。上述5种中药组成真武汤共奏温阳利水之功，在真武汤的基础上加用拯阳理劳汤以补益脾肺、益气温阳。拯阳理劳汤中人参及黄芪补肺健脾益气，为君药，考虑人参价格昂贵，现用功效相近而力稍弱的党参作其替代。党参首见于清朝吴仪洛的《本草从新》，具有补中益气、健脾益肺之功效。现代药理学研究证实，党参碱提取物可提高心排血量而不增加心率；党参含有的多糖和构成营养物质的多种氨基酸可增强网状内皮系统吞噬功能，故能显著增强机体的免疫功能，与黄芪合用作用更强[20]。黄芪性味甘温，药用范围广泛，在拯阳理劳汤中功用补中益气、健脾益肺。研究表明，黄芪中的黄芪苷Ⅳ与强心苷类药物作用机制相似，使黄芪具有明显的正性肌力作用，还具有一定的抗心律失常及心肌保护作用；除对心血管系统的作用外，黄芪还可提高并恢复紊乱的免疫功能[21]。拯阳理劳汤中炙甘草及白术益气健脾为臣药，可助党参及黄芪补气之力。当归养血和血，为“补血要药”，是常用的无毒上品药物。其多糖为主要活性成分之一，不仅可诱导造血细胞的生成，还具有较强的抗凝血和止血作用[22]；当归挥发油可扩张血管，缓解血管痉挛，抑制心肌细胞肥大，抗心律失常[23]。五味子味酸、甘，性温，在拯阳理劳汤中功用敛肺耗散之气。研究表明，给予心肌缺血再灌注的大鼠模型五味子乙素后，可明显降低心肌缺血再灌注损伤导致的Ca2+刺激引起的线粒体通透性增加，从而改善心肌缺血再灌注损伤[24]。陈皮味苦、辛，性温，在方中行气化痰为佐药。肉桂在方中可温中助阳，《医学起源》记载：“补下焦不足治沉寒痼冷。”现代药理学研究表明，肉桂中的桂皮醛具有扩张血管、促进血液循环、降低血压、缓解肢体疼痛的作用，由于其能改善末梢循环及心肌供血，所以还有一定的抗休克作用；此外，肉桂的热水提取物中分离出的鞣酸样物质有明显的抗炎活性[25]。拯阳理劳汤补中有敛，补中寓通，使补而不滞，共奏肺、脾、肾同补之效。由此，真武汤合拯阳理劳汤可通过多个位点发挥积极治疗，以达到肺肾同补、益气温阳、利水消肿之效果，这与西医治疗中的强心及利尿治法相似。

本研究结果显示，与对照组相比，观察组的中医证候治疗有效率、心功能治疗有效率较高。治疗后两组患者的NT-proBNP水平、中医证候积分及Lee心衰积分较治疗前明显下降，且观察组下降幅度高于对照组。治疗后两组6 min步行距离、LVEF较治疗前明显增加，且观察组高于对照组；治疗后两组LVESD、LVESV较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组；两组患者治疗中未出现不良反应。虽然真武汤合拯阳理劳汤治疗心力衰竭的作用机制尚未完全清楚，但现代药理学研究表明该方中多数药物具有强心、减轻心脏负荷及利尿消肿的作用。肺肾两虚、水气凌心型心力衰竭患者以虚为本，水饮为标，以温肾补肺、利水消肿为之真武汤合拯阳理劳汤标本同治，可有效改善患者临床症状，从而减轻患者及家属的心理负担和经济负担，提高生命质量。

综上所述，真武汤合拯阳理劳汤对肺肾两虚、水气凌心型心力衰竭有明确疗效。同时，本研究尚存在不足之处，录入病例指标相对简单，同时临床观察时间偏短，缺少长期的治疗与随访，可能需要更大规模、更加严谨规范的研究以验证结论。