聋病遗传咨询专家共识

执笔人：关静贺林杨仕明王秋菊*

1中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部(北京 100853)

2国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心(北京 100853)

3上海交通大学Bio-X研究院(上海 200030)

4苏州BioX生命智能产业研究院（苏州 215000）

5中国聋病基因组计划（CDGP）/中国聋病单靶标基因组计划（HGPST-D）项目组

听觉在生命各个阶段都发挥着重要作用，任何听功能下降都被称为听力损失（Hearing Loss,HL），其严重程度可从轻度、中度、中重度、重度、极重度至完全听力损失/全聋[1]，常被习惯性统称为“聋病”，是常见的公共卫生问题。在全生命周期中，遗传、生物、社会心理和环境等因素影响着听力损失的发生、性质、程度及进展。2015年中国遗传学会遗传咨询分会（Chinese Board of Genetic Counseling,CBGC）联合医疗、研究单位和基因检测第三方共同开展了“人类单靶标基因组计划（Human Genome Project of Single Target,HGPST）”[2]，旨在剖析和解读某种特定遗传性疾病的致病基因型与临床表型之间的关系，为疾病遗传检测及诊断提供动态参考数据。“中国聋病基因组计划（Chinese Deafness Genome Project,CDGP）”是项目启动的首个HG-PST，也被称为“中国聋病单靶标基因组计划（HG-PST-D）”。

中国聋病基因组计划（CDGP）/中国聋病单靶标基因组计划（HGPST-D）实施中，发现聋病患者在遗传学检测的采集、处理、分析过程产生的生物信息数据和基因测序数据呈现几何级增长，个体数据形态多样化（如：文本数据、图像数据等），数据与数据之间的关联形式等也在不断变化。面对与基因组学相关的“新医学”疾病的诊疗，遗传咨询不但是聋病防控的有效手段，也日益成为临床诊疗体系的重要组成部分。聋病遗传咨询是一个包含病史采集、遗传检测、遗传诊断、结果解读，明确疾病诊断、给予治疗和预后的评估建议、预测遗传风险、提供必要的社会心理支持的交流沟通过程[3]。2019-2021年国内专刊先后发表了关于遗传性耳聋的常见耳聋基因位点筛查规范、常见耳聋基因位点筛查技术专家共识及遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南[4-6]，对临床医生认识遗传性耳聋和开展临床实践有一定的指导意义。

值得关注的是，医学信息数据的更新速度早已远超于医生的学习记忆和掌握速度，对于聋病遗传咨询的开展及对基层单位的普及宣教工作等都迫切需要推进一体化的数据管理体系，智能化采集存储临床信息与患者的基因数据整合分析，而这方面尚缺乏相关指南或共识意见参考。为了使检测技术更加规范且有效地应用于聋病遗传诊疗及聋病遗传咨询领域，本文从适用人群、样本采集、报告解读、遗传咨询决策和人员资质培训等方面给予建议（图1）。通过本共识，提升对聋病遗传咨询全流程的规范化认识，逐步形成以传统医学、基因组学和遗传咨询为一体的“新医学”临床决策支持体系，提高聋病遗传咨询的临床应用。

图1 聋病遗传咨询整体流程图Fig.1 Flowchart of Genetic Counseling for Hearing Loss

1 聋病遗传咨询的适用人群

2021年《世界听力报告》将全生命周期的耳和听力保健划分为四个阶段：产前期、围产期的孕产妇和新生儿听力保健及遗传咨询[1]。结合实际临床咨询中遇到的不同咨询者家庭背景情况和上述关注内容，推荐聋病遗传咨询的适用人群如下：

（1）孕前咨询：听力正常夫妻，伴单方/双方有聋病家族史；

（2）孕前咨询：夫妻双方中仅有一方为聋病患者且有家族史；

（3）孕前咨询：无聋病家族史，聋哑夫妻；

（4）孕前咨询：已生育患儿或检测携带耳聋基因变异，拟再生育；

（5）产前咨询：无聋病家族史，携带耳聋基因致病变异的孕妇；

（6）婴幼儿期：常见耳聋基因致病位点筛查阳性的家庭；

（7）散发或家族性不明原因的聋病患者及亲属；

（8）伴有其他系统疾病的综合征型耳聋患者及亲属；

（9）临床辅助检查异常，提示先天遗传疾病可能的患者及亲属。

随着城镇经济社会发展，京津冀、长三角和珠三角城市群的居民生活用电量逐渐上升，用电量差距越来越大。京津冀、长三角和珠三角城市群的居民生活用电量及变化率见图1。

2 检测前的遗传咨询及检测项目选择

遗传检测的价值仅限于具有遗传病因的疾病，但考虑到遗传学本身的复杂性、检测技术的局限性、检测结果或然性等，检测前进行遗传咨询有助于受检者充分知晓现阶段可选择的医学技术及其利弊。基因检测应该遵循医学伦理中的自愿、患者受益、不伤害和公平原则，并遵守国家法律法规和社会伦理。医生在检测前需要告知咨询者关于基因检测的性质、目的、意义，根据咨询者的需求提供相关检测方法并介绍其检测优势及局限性，给予受检者或监护人充足的时间认真阅读知情同意书并解答有关疑问。未经检测前遗传咨询的受检者不建议盲目进行消费级的基因检测。

高通量测序技术和高通量微阵列技术的发展及基因检测成本降低，已逐渐成为聋病遗传诊断和风险预测性筛查的重要工具。基因或基因组上存在多种类型的致病变异，最常见的是基因单核苷酸位点变异（Single nucleotide variant,SNV）、插入和缺失（InDel）和基因组拷贝数变异（Copy number variant,CNV），不同类型的变异需要不同的检测方法。基于二代测序（Next Generation Sequencing,NGS）的检测包括单基因、基因包、临床外显子、全外显子及全基因组等。但对于聋病相关基因存在高度同源基因或基因重组的基因，如STRC、OTOA等，建议优先选择或增加多重连接探针扩增技术（Multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA）进行检测[7,8]。

经检测前遗传咨询后，接受检测的人员或其监护人需要签署知情同意书，随后进行临床病历建档、填写基因检测申请单及样本收集送检。

3 临床信息数据采集、样本收集保存和运输

3.1 临床信息数据采集

临床医师应详细询问患者的基本信息、现病史、既往史、家族史等情况，尽可能收集详细的表型信息。推荐问诊内容，采用标准结构式问诊模式，至少包括图2中46项。

图2 临床信息数据采集的结构式问诊条目Fig.2 Structured inquiry items for clinical data collection

推荐通过在线填写“聋病遗传咨询与干预决策小程序”完成结构式问诊信息的采集。程序中嵌入了可供选择的信息，对于表型描述嵌入了匹配的中文版人类表型标准用语（China human phenotype ontology,CHPO）等可供选择的规范化术语信息，同时也预留补充信息的文本接口以及实验室检查、影像学及其他检查结果拍照上传的接口。填写完毕后可快捷生成病历电子文档，能够提高信息收集及结构化数据后期整理的效率。同时也建议医生将受检者相关的原始资料复印件保存在遗传咨询医疗档案中。在线上填写程序中，必填项目设定了系统提醒，只有逐项完成才能进入提交，从而避免临床信息采集人为疏漏。

3.2 样本收集保存和运输

对于聋病遗传学临床检测建议采集含基因组DNA的外周静脉血，采血前受检者不需要空腹，建议遗传检测同时送检受检者和父母样本。

3.2.1 采集管抗凝剂

采集管抗凝剂采用乙二胺四乙酸（EDTA）或柠檬酸钠（即枸橼酸钠）。

3.2.2 采集操作及保存

按照标准外周血采集操作规范进行：成人10-15ml；幼儿或儿童2-5ml。充分混匀后静置，避免凝固，及时将采血管放入4℃冰箱中暂存；长期保存应置于-20℃，保存时间不超过2年，反复冻融不超过5次；DNA提取后可在-80℃下长期保存，过程中也应尽量避免反复冻融。

3.2.3 采集管材质

采集管建议使用塑料材质的抗凝管，避免使用玻璃材质，因为在运输或-20℃长期保存时，玻璃材质易出现爆管情况。

3.2.4 样本运输

选择冰袋或干冰低温保存样本，冷链运输寄送。

4 基因检测报告解读原则

测序技术的快速发展使得遗传检测在临床实践领域更加广泛，已应用于新生儿筛查、携带者筛查及疾病诊断等。正确的基因检测报告是进行遗传咨询的基础，而正确的检测报告来自于可靠的数据分析。聋病遗传学检测常采用二代测序或芯片类或单基因聚合酶链反应（Polymerase chain reac-tion,PCR）等方法，每种基因检测方法在用于临床前均需要建立标准化流程和质控措施，以保证获得数据的准确性和可靠性。

建议检测机构参照2018年2月发表的《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨》[9]和团体标准T/SZGIA4-2018《临床单基因遗传病基因检测报告规范》，出具符合行业标准和规范的检测报告，报告中需要详尽提供结论中致病变异的具体依据。

遗传检测中标准化变异解读主要依据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（American Col-lege of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南[10,11]，但对于聋病遗传检测中发现与USH2A，SLC26A4，GJB2，MYO7A，CDH23，TECTA，COCH，KCNQ4，MYO6等9个基因相关变异时，建议进一步参考2018年和2021年ClinGen聋病临床工作组（Hearing Loss Clinical Domain Working Group,HLCDWG）发表的特异性ACMG变异解读指南[12,13]，对候选变异经过确认性实验验证后出具基因检测报告。报告中的相关变异，以“致病”、“可疑致病”、“意义不明确”、“可能良性”、“良性”五类分级描述。

5 检测后的遗传咨询

临床遗传检测作为一种辅助性技术可以用来确认或排除可疑的致病基因、解释家庭成员的基因信息和患病风险，从而帮助患者及其家人进行预防或采取干预措施。与传统医疗报告相比，基因检测结果复杂且难以理解，没有适当的遗传咨询可能会给受检者带来极大的困惑。

对于基因检测结果不能明确相关致病基因变异的病例，建议酌情进行更广泛致病基因的检测分析。对于能够明确遗传诊断的病例，临床医生尽量用通俗易懂的语言进行遗传咨询，针对受检者基因报告提供准确的解释及相关疾病知识的科普：

5.1 基因型与表型的关系

即使基因检测发现“致病”或“可疑致病”变异，也不能直接应用于临床诊断，必须评估变异是否与患者的临床表型一致，或将已报道携带类似变异的患者主要症状与受检患者进行对比，或需要进一步对受检者和家庭人员进行验证或排除诊断，针对性的解释受检者基因型是否可以明确解释其表型。

分析患者表型特征与基因变异关系时还需注意：1.外显不全：主要指携带显性致病基因变异的家族人员表征并不相同，如PAX3基因是导致常染色体显性遗传性Waardenburg综合征的常见病因，在同一个家族中携带相同基因变异，听力损失可以为单侧或双侧，也可以是正常听力或极重度听力损失；2.表现度：相同致病基因型可引起不同患儿的听力损失程度不同，如GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile），表型差异较大，该位点纯合变异患者的听力损失可表现为轻度、中度或重-极重度，疾病发生时间可以是先天性或儿童迟发性。

5.2 疾病的遗传风险评估

如果家庭有再生育需求，评估再发风险，提供生育方面的建议。对于携带明确致病基因变异相关的遗传性听力损失患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，要求进行产前诊断或辅助生殖等，可根据相关共识或指南明确告知风险，进行相应的指导或咨询。

5.3 遗传病的自然病史

是否存在其他系统受累的可能、疾病相关的研究进展、必要的预防性措施及预后情况，给予随访观察计划的建议。如SLC26A4基因致病变异可导致大前庭水管综合征（Large vestibular aqueduct syndrome，LVAS），部分LVAS患者在青春期后可能出现甲状腺肿，即由儿童期的“拟”大前庭水管综合征的诊断演变为Pendred综合征（PDS），对于低龄的LVAS患儿，应定期检测甲状腺功能并随访。

5.4 先证者家庭成员的患病风险预测

受检者遗传诊断后，如果基因检测结果对其他家庭成员的疾病风险预测和预防具有明确的提示意义，有必要对家族中可能的基因变异携带者进行遗传学检测和遗传咨询。但是否告知其他家庭成员，原则上由受检者决定，如果受检者未成年则由其监护人决定。推荐其所有一级亲属进行该基因变异的检测，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床症状的家族成员，并进行风险管理，对于预防与治疗更有价值。

6 遗传咨询师资质培训

遗传咨询医师作为解读咨询者基因密码的专业人员，从事聋病遗传咨询的临床医生应具备遗传学的专业知识并接受遗传咨询的专业培训（包含继续教育），以明确基因检测目的、了解检测方法及其局限性、知晓预期结果和可能的风险，并知悉数据及样本相关处理等内容。目前在国内尚无遗传咨询师这个职业，遗传咨询都是由专科临床医生兼任，而大多数耳科医生对基因诊断的作用及适用范围欠缺规范性认识，存在对遗传报告解读不充分或过度解读等问题，从而限制了其在临床诊疗中的合理应用。因此，对于临床中接触或从事遗传咨询的相关医务人员，需要定期或不定期的专业技术培训（包括：医学遗传学、生物信息学、心理学、相关法律法规和医学伦理学等）以更新其相关专业的知识和能力。中国遗传学会遗传咨询分会主办的系列“遗传咨询师初级培训班”、“遗传咨询师中级培训班”、“临床遗传咨询能力专项培训高级班”，美国贝勒医学院和香港中文大学主办的“BCM-CUHK国际生殖遗传培训课程”，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心主办的系列“遗传性耳聋临床咨询师培训班”和“全国耳聋基因诊断学习班”，以及“病例分享直播活动”卫星共享课程等线上线下相结合不同层次的继续教育模式，对聋病遗传咨询人员搭建了遗传咨询交流平台。然而在培养符合我国国情的遗传咨询从业人员，仍有待于制定规范化培训、考核、认证及监管体系以保障遗传咨询行业的健康发展。

7 总结与展望

聋病遗传咨询是帮助人们理解和适应遗传因素对聋病发生的作用，在此过程中认识遗传方式和遗传再发风险、提供与聋病有关的多种求助渠道及干预措施，帮助减少遗传性耳聋的发生与延续，在聋病三级防控中发挥着无法替代的关键作用。本共识主要针对聋病遗传咨询的全流程全要素进行规范和指导。随着聋病遗传学研究的不断深入，患者全生命周期各阶段的大量数据积累以及人工智能分析技术的快速融入，智能化遗传咨询决策系统正待上线，实时更新的动态聋病遗传咨询知识图谱将辅助临床医生提高聋病遗传咨询的精准性，并以一种全新的医学模式服务于未来的临床实践，使聋病防控迈入一个更新更高的阶段。