老年胃肠道间质瘤肝转移患者术前血清ALT与AST比值与预后的相关性研究

向文采,黄修仿，叶 超，刘 俊（汉川市人民医院普外科,湖北汉川 431600）

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是来源于胃肠道间叶组织的软组织肿瘤，其特点是c-kit 基因、酪氨激酶受体(CD117)阳性[1]。GIST 易复发，且复发部位主要为肝脏或腹膜。GIST对于传统放化疗不敏感，但伊马替尼能抑制部分患者术后复发[2]。丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)是肝功能指标，血清ALT/AST比值(alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ratio，LSR)是临床评估肝功能的重要指标，也可以作为疾病预后的评估指标[3-4]。目前有研究表明，LSR与胃癌患者的预后有关。为了探讨术前血清LSR 对老年GIST 肝转移患者预后的影响，为老年GIST 肝转移患者的治疗效果和预后评估提供参考依据，本文选取2010年1月～2016年5月到我院治疗的189 例老年GIST 肝转移患者的临床资料进行回顾性分析。现将研究结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月～2016年5月到湖北省汉川市人民医院治疗的189 例老年GIST肝转移患者的临床资料进行回顾性分析，其中男性101 例，女性88 例，年龄60～74 岁，平均67.64±7.53 岁。纳入标准：术前所有患者均经过病理学检查确诊，符合SIRCAR 等[5]提出的诊断标准，①组织学呈梭型或上皮样肿瘤细胞；②免疫组化染色显示CD117 阳性，或CD117 阴性而CD34 阳性，伴平滑肌、神经分化或无分化；③术前未进行治疗；④年龄≥60 岁。本研究经过患者及家属知情同意，伦理委员会批准。排除标准：①并发严重心肝肾等疾病；②原位癌；③良性胃肠道间质瘤；④妊娠及哺乳期妇女。根据2008年改良版美国国立卫生署(National Institutes of Health NIH)GIST 危险度分级标准对患者进行分级[6]。

1.2 仪器与试剂 ALT，AST 采用丙氨酸底物法和天门冬氨酸底物法检测，试剂盒（北京安图生物工程有限公司）；aerosetx 全自动生化分析仪（美国雅培公司）。

1.3 方法 由受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线得到LSR 最佳截点，根据此截点将所有患者分为LSR＜1.39 组(n=132)和LSR ≥1.39 组(n=57)。所有患者在入院时抽取清晨空腹静脉血，以3 000r/min 离心15min，分离获得血清，置于-80℃保存待检，在2 h 内完成检测。检查血清ALT，AST，计算LSR。

所有患者均采用手术治疗，术后复发均采用伊马替尼治疗，起始400 g/天剂量，每日早餐口服，疾病进展可增加至600～800 g/天。且均进行随访，随访方式为门诊复查、信访及电话，前两年每3 个月随访1 次，以后每半年随访1 次，随访时间自患者手术日直至死亡或生存时间超过60 个月，记录患者的预后情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS23.0 统计学软件对研究结果进行分析并处理，生存分析采用Kaplan-Meier 法，单因素分析采用Log-rank 检验，预后多因素分析采用Cox 比例风险回归模型。检验水准α=0.05，当P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 189 例老年GIST 肝转移患者的随访预后情况 所有患者均获得随访，随访自患者出院直至死亡或生存时间超过60 个月，随访期为8～68 个月，中位数21.3 个月。所有患者1年生存率（overall survival，OS）为89.95%(170/189)，3年OS为71.43%(135/189)，5年OS 为50.26%(95/189)。

2.2 不同LSR 值老年GIST 肝转移患者的生存期分析 见图1。根据ROC曲线得到LSR 最佳截点为1.39(0.25，0.58)，根据此截点将所有患者分为LSR＜1.39组(n=132)和LSR ≥1.39 组(n=57)。LSR＜1.39 组1年，3年，5年OS分别为93.18%(123/132)，77.27%(102/132)和56.82%(75/132)，LSR ≥1.39 组1年，3年，5年OS分别为82.46%(47/57)，57.89%(33/57)和35.09%(20/57)，两组间1年，3年，5年OS 差异均有统计学意义(χ2=5.065,7.325,7.520,均P＜0.05)。

图1 不同LSR 值老年GIST 肝转移患者的生存期分析

2.3 不同LSR 值老年GIST 肝转移患者临床资料的单因素分析 见表2。LSR＜1.39 组与LSR ≥1.39组患者的肿瘤大小、核分裂数、淋巴结转移及NIH危险度分级差异有统计学意义(均P＜0.05)，性别及肿瘤位置差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 不同LSR 值老年GIST 肝转移患者临床资料的单因素分析[n(%)]

2.4 影响老年GIST 肝转移患者预后的COX 回归分析 见表2,表3。COX 单因素分析结果显示，肿瘤位置、肿瘤大小、核分裂数、淋巴结转移、NIH 危险度分级和LSR 是老年GIST 肝转移患者预后的影响因素(均P＜0.05)；COX 多因素分析结果显示，肿瘤大小、淋巴结转移、NIH 危险度分级和LSR 是老年GIST 肝转移患者预后的独立影响因素(均P＜0.05)。

表2 影响老年GIST 肝转移患者预后的单因素COX 回归分析

表3 影响老年GIST 肝转移患者预后的多因素COX 回归分析

3 讨论

GIST是消化道常见的非上皮性胃肠道间质瘤，其组织学表现为梭性细胞和上皮样细胞，免疫组化表现为c-kit(CD117)阳性。GIST 好发于老年人群，老年GIST 患者的肿瘤恶性表现更明显，复发率和转移率很高，预后差[7-9]。有许多研究报道，肝脏是GIST 最常见的转移部位，也是最容易复发的部位，其预后与多种因素有关[10]，其中肝转移是影响GIST 患者生存的主要因素。

AST，ALT 是人体重要的氨基转移酶，与肝脏疾病和肿瘤疾病有密切关系。有研究表明，LSR与胃癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤疾病有关，可以用于肿瘤的诊断和预后评估[11-13]。正常人的血清ALT，AST 含量较低，ALT 主要存在于肝细胞的非线粒体中，当机体肝细胞受损或发生炎性损伤时，ALT 可进入血液循环，导致血清ALT水平增加；而AST 大部分存在于肝细胞的线粒体中，当肝细胞或线粒体膜受损时，会导致血清AST水平增加[14-15]。肿瘤的发生、发展与炎性细胞有密切关系，LSR的变化会导致机体的炎性反应加重及肿瘤相关炎性介质的变化，从而促进肿瘤的侵袭和转移[16]。研究表明，发生肿瘤疾病时LSR 会增高[17]。GORGEL 等[18]研究表明，术前LSR 值更高的根治性膀胱切除术患者，其疾病特异生存率和总生存率更低，提示术前LSR 值升高是根治性膀胱切除术患者的一个独立预后因素。HUANG 等[19]研究表明，LSR水平升高可能预测食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的总生存率缩短，提示血清LSR水平可以作为ESCC患者生存率的关键预测因素。吴佳等[20]研究表明，LSR＜1.48 组患者及LSR ≥1.48 组患者5年OS分别为44.44%及12.00%，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示胃癌患者术前LSR 可能是预测其预后效果的独立因素。韩帮岭等[21]研究表明，LSR 是影响胃癌预后的独立危险因素，可以作为预后参考指标。

本研究结果表明，LSR＜1.39 组1年，3年，5年OS与LSR ≥1.39 组差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明LSR ≥1.39 患者的生存率明显更低，LSR与老年GIST 肝转移患者的生存率有关。本研究还表明，LSR＜1.39 组与LSR ≥1.39 组患者的肿瘤大小、核分裂数、淋巴结转移及NIH 危险度分级差异均有统计学意义(P＜0.05)，性别及肿瘤位置差异无统计学意义(P＞0.05)。与相关研究结果一致[22-23]。该结果表明LSR 值越高，GIST 肝转移患者的临床愈后越差，提示LSR 能反映GIST 恶性进展和转移程度。分析其可能原因是，高LSR 提示机体炎性反应程度加重和肝损伤，而炎性反应可促进肿瘤细胞增殖、脱落和迁移，导致GIST 患者的临床病理情况更差，从而引起胃间质瘤发生肝转移，导致肝功能损伤加重。

另外，本研究COX 单因素分析结果显示，肿瘤位置、肿瘤大小、核分裂数、淋巴结转移、NIH危险度分级、LSR 是老年GIST 肝转移患者预后的影响因素(P＜0.05)；COX 多因素分析结果显示，肿瘤大小、淋巴结转移、NIH 危险度分级、LSR 是老年GIST肝转移患者预后的独立影响因素(P＜0.05)。分析其原因，肿瘤病灶越大，对周围组织的侵袭力越强，越容易发生远处转移；肿瘤核分裂数越高，说明其恶性程度更高，更容易发生转移；另外，GIST 患者出现淋巴结转移及高NIH 危险度分级，也直接说明了肿瘤的恶性程度较高，患者的预后差。术前LSR 作为老年GIST 肝转移患者预后的独立危险因素是因为：GIST 作为一种肿瘤疾病，本身就与炎症反应有关，一方面LSR 作为一种炎性指标，可形成炎性微环境，参与促进GIST的转移和侵袭，如肿瘤细胞增殖、脱落和迁移，导致GIST 发生肝转移，引起LSR水平的变化，另一方面GIST 发生肝转移后，肝脏细胞受损，又进一步导致AST，ALT 等肝功能指标的异常变化，引起LSR的变化。因此LSR 可能是通过引起炎性反应参与GIST的肝转移，术前LSR 能反映GIST 肝转移患者的预后情况，术前LSR 越高，GIST 肝转移患者的预后越差。本研究的不足之处是回顾性研究，存在一定偏倚，本研究未针对KIT 基因和PDGFRA 基因突变状态、Ki-67 等信息进行分类比较，结果也可能会受到影响，因此本研究需要经过进一步的大样本量和适当设计的前瞻性随机试验来证实，进一步探讨KIT 或PDGFRA 基因突变状态对GIST 肝转移的发生、预后的影响。

综上，术前LSR 是老年GIST 肝转移患者预后的独立危险因素。