不同中国肝癌分期患者根治性切除术后的复发及生存因素分析

李巧媚 赵欢 周华邦 胡和平

中国是肝癌大国，全球每年＞50%的新发肝癌患者发生在我国［1］。2014年中国恶性肿瘤发病和分析报告［2］显示，我国肝癌发病率为恶性肿瘤第4位，病死率为第2位。肝癌根治性治疗方法中，外科手术仍是主要方法，局部消融是手术切除外的另一种治疗选择，而经肝动脉化疗栓塞治疗被认为是非手术治疗最常用方法之一［3］。随着医疗技术的发展，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）治疗模式已发展为以外科手术为主的多学科综合治疗模式［4］。目前国际上已有多种肝癌分期标准，包括巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、TNM分期、亚太肝病学会（APASL）分期等。但我国肝癌患者多合并肝炎及肝硬化，BCLC分期使得少部分可以选择外科手术切除的肝癌患者只能选用介入、化疗等姑息治疗，而TNM分期是术后分期且未考虑肝脏储备功能。基于以上情况，2020年我国颁布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［5］中提出中国肝癌分期（CNLC）。本文回顾性分析724例HBV相关的HCC患者行根治性切除术的临床资料，探讨不同 CNLC的患者接受根治性切除术后的复发因素及生存因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年10月至2010年8月第二军医大学东方肝胆外科医院收治因HCC行根治性切除术的患者1665例。纳入标准：（1）患者行根治性HCC切除；（2）术后病理证实为HCC。排除标准：①乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性；②合并丙型肝炎病毒（HCV）感染；③术前肿瘤破裂；④术前针对肝脏肿瘤已行治疗；⑤3个月内复发；⑥因术后并发症死亡；⑦死于其它系统疾病。最后纳入724例。肝癌根治性切除术定义为切除所有肿瘤病灶；肿瘤切缘无肿瘤细胞；术后3个月内无复发、转移。

1.2 方法 （1）收集患者的临床资料，包括性别、年龄、实验室检查结果（血常规、肝功能、肿瘤标志物等）、肿瘤最大径、肿瘤数目、肝硬化、肿瘤分级、大血管侵犯、微血管侵犯、肿瘤切缘等。（2）随访：门诊随访患者术后1年内每个月复查血化验及腹部超声，每3个月影像学检查；术后1年后每3个月复查血化验、腹部B超，每6个月影像学检查。对怀疑复发的患者进一步行CT或MRI检查。2年内电话随访1次/6个月，以后每年1次，记录患者术后复发及诊疗情况。随访时间截至2020年5月31日。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier分析法计算无瘤生存时间及总生存时间。复发及生存影响因素的单因素分析采用Log-rank检验。采用多因素Cox回归模型分析影响复发及生存的独立因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学特征 724例患者中，CNLC Ⅰa期383例，CNLCⅠb期183例，CNLCⅡa期90例，CNLCⅡb期6例，CNLC Ⅲ a期58例，CNLC Ⅲ b期4例。不同CNLC分期患者在糖尿病、AST、γ-GT、AKP、PT、PLT、AFP、HBsAg、肝硬化、肿瘤个数、肿瘤最大径、肿瘤包膜、肿瘤分化级别、微血管侵犯、门静脉侵犯、肿瘤切距方面差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 724例HCC患者的临床病理特征［n（%）］

表1 （续）

2.2 不同CNLC患者术后复发及生存情况 724例患者中，失访94例，失访率12.9%。截至随访结束，共复发521例，2年内复发324例，占总体复发62.2%。1、3、5、10年无瘤生存率分别为69.8%、45.7%、37.3%、25.9%（见图1A）。CNLC Ⅰa期HCC患者的复发主要为晚期复发（＞2年）占67.6%，而CNLCⅠ b、CNLCⅡa、CNLCⅡb、CNLC Ⅲa、CNLC Ⅲb期HCC患者主要为早期复发，分别为48.1%、63.3%、83.3%、81%、75.0%。平均随访时间88.5（4.0～130.6）个月。截至随访结束，共死亡292例。获得随访的630 例患者1、3、5、10年总生存率为95.2%、80.8%、68.4%、48.4%（见图1B）。进一步将不同 CNLC 患者的无瘤生存率及总生存率进行分层比较（见图1C、D），结果显示，CNLCⅠa期患者1、3、5、10年无瘤生存率和总生存率分别为80.9%、57.2%、48.8%、32.1%和98.0%、88.9%、78.7%、58.8%；CNLC Ⅰb期患者1、3、5、10年无瘤生存率和总生存率分别为67.8%、41.5%、32.2%、24.0%和96.1%、78.6%、64.3%、42.9%；CNLC Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa和Ⅲb期患者复发率和生存率相似。

图1 A.724例肝细胞癌患者根治性切除术后的无瘤生存曲线；B.630例肝细胞癌患者的总体生存曲线；C.724例不同CNLC的肝细胞癌患者的无瘤生存曲线；D.630例不同CNLC的肝细胞癌患者的总体生存曲线

2.3 患者术后复发及生存的相关因素分析 724例患者，以复发为结局变量的单因素分析结果显示，性别、术前血清HBsAg、HBeAg状态、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、PT水平、AFP水平、肿瘤个数、肿瘤最大径、肿瘤切距、肿瘤包膜、门静脉侵犯、微血管侵犯、肝硬化、不同CNLC是影响HCC患者术后复发的因素（P＜0.05）。多因素分析结果显示，术前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、肿瘤个数、肿瘤最大径、门静脉侵犯是影响HCC术后复发的独立预后因素（P＜0.05）。以总体生存为结局变量的单因素分析结果显示，年龄、术前血清HBeAg状态、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、肿瘤个数、肿瘤最大径、肿瘤切距、肿瘤包膜、门静脉侵犯、微血管侵犯、肿瘤分化级别、不同CNLC是影响HCC患者术后总生存时间的因素（P＜0.05）。多因素分析结果显示，年龄、术前γ-GT水平、肿瘤最大径、微血管侵犯是影响HCC患者术后总生存时间的独立预后因素（P＜0.05）。

3 讨论

HCC的分期对于患者选择合理的治疗方案及评估预后至关重要。CNLC根据患者全身状况、Child-Pugh分级、肝外转移、肿瘤数目、大小情况，将肝癌分为7期，并且针对不同分期提出相应的治疗方案。本研究发现，不同CNLC分期患者在肿瘤负荷（如肿瘤个数、肿瘤最大径、肿瘤分化级别、血管侵犯等）、全身情况（如糖尿病、肝炎活动、肝硬化等）方面差异有统计学意义，这与CNLC不仅根据肿瘤数目、大小情况，也根据患者全身情况，Child-Pugh分级来进行分期相关。为进一步明确不同CNLC患者的复发及生存差异，本研究结果显示，CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者术后无瘤生存率、总体生存率差异有统计学意义，表明不同CNLC的HCC患者具有不同复发模式及预后。在治疗方面，CNLC规范推荐对于Ⅰa～Ⅱa期患者，先行手术切除治疗，本资料显示，Ⅰa～Ⅱa期患者在术后均取得较长的生存时间。对于CNLC Ⅱb期HCC患者，原发性肝癌诊疗规定中指出在多发情况下手术切除疗效不优于TACE等非手术治疗，但如肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外病灶，即使肿瘤数目＞3个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果［6］。本资料中，CNLC Ⅱb期患者6例，无法进一步根据肿瘤部分进行分层，无法对比手术切除与其他治疗方法的效果。但本研究结果显示，CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者1、3、5、10年总生存率分别为66.7%、66.7%、33.3%、0%；78.9%、52.6%、34.2%、21.1%和66.7%、66.7%、33.3%、33.3%。表明此类患者手术切除可能依然可以使患者获益。此外，本研究分析影响肝切除术后复发及生存的相关因素。多因素分析结果显示，术前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、肿瘤个数、门静脉侵犯是影响HCC术后复发的独立预后因素，而年龄、术前γ-GT水平、微血管侵犯是影响 HCC术后总生存的独立预后因素。这些结果与以往研究基本一致［7］。

综上所述，本研究证实不同CNLC的HCC患者具有不同的复发及预后。对于部分CNLC Ⅱb～Ⅲb患者，外科根治切除可能可使患者生存获益，这对于肝癌患者治疗方式的选择及评估手术预后提供了重要的依据，但因数据样本量较小，需要更大样本量的研究来证实该结论。